ОСОБЕННОСТИ СТИМУЛЯЦИИ СТЕРОИДОГЕНЕЗА В СЕМЕННИКАХ ОРТОСТЕРИЧЕСКИМИ И АЛЛОСТЕРИЧЕСКИМИ АГОНИСТАМИ РЕЦЕПТОРА ЛЮТЕИНИЗИРУЮЩЕГО ГОРМОНА

  • Андрей Андреевич Бахтюков Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН
  • Кира Викторовна Деркач Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН
  • Дмитрий Викторович Дарьин Санкт-Петербургский государственный университет
  • Виктор Николаевич Сорокоумов Санкт-Петербургский государственный университет
  • Александр Олегович Шпаков Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН
Ключевые слова: рецептор лютеинизирующего гормона, низкомолекулярный агонист, стероидогенез, тестостерон, стероидогенный фермент

Аннотация

Лютеинизирующий гормон (ЛГ) и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), связываясь с рецептором ЛГ/ХГЧ, активируют аденилатциклазную систему, регулирующую продукцию тестостерона (Т). Длительное введение ЛГ и ХГЧ вызывает десенситизацию этой системы и ослабляет стероидогенный ответ, вследствие чего ведется поиск новых агонистов рецептора ЛГ/ХГЧ. Целью работы было изучить в сравнении с ХГЧ стимулирующие эффекты ранее разработанных тиено-[2,3-d]пиримидинов TP03 и TP04 и нового производного 5-амино-N-(трет-бутил)-4-(3-(4-аминопиримидин-5-карбоксамидо)фенил)-2-(метилтио)тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида (TP37) на активность аденилатциклазы (АЦ) в тестикулярных мембранах крыс, на продукцию Т и экспрессию генов рецептора ЛГ/ХГЧ и ключевых стероидогенных белков в семенниках при однократном и трехдневном введении самцам крыс. ХГЧ повышал активность АЦ в тестикулярных мембранах более эффективно, чем тиено-[2,3-d]пиримидины, а при однократном введении (50 и 100 МЕ/крысу) превосходил TP03 и TP04 (15–50 мг/кг) по стероидогенному эффекту. При трехдневном введении стероидогенный эффект ХГЧ был снижен в сравнении с TP03 и TP04. Через три дня обработки гонадотропином в семенниках была значительно повышена экспрессия генов, кодирующих StAR-белок и цитохром Р450scc, но подавлена экспрессия генов Lhr и Cyp17a1, кодирующих рецептор ЛГ/ХГЧ и цитохром Р450-17α. TP03 и TP04 в небольшой степени повышали экспрессию гена StAR-белка, но слабо влияли на экспрессию других генов. Активное in vitro соединение TP37 после непродолжительной стимуляции продукции Т, в дозе 50 мг/кг подавляло стероидогенную функцию, что, вероятно, обусловлено его деградацией и способностью подавлять экспрессию гена Cyp17a1. Полученные данные указывают на значимые различия механизмов действия гонадотропинов и тиено-[2,3-d]пиримидинов с активностью агонистов рецептора ЛГ/ХГЧ на тестикулярный стероидогенез, а также на то, что длительное применение тиено-[2,3-d]пиримидинов для стимуляции продукции Т не приводит к ослаблению стероидогенеза и не вызывает резистентности к ЛГ. 

Биография автора

Кира Викторовна Деркач, Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН
Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, лаборатория молекулярной эндокринологии (Санкт-Петербург)  
Опубликован
2020-03-05
Раздел
Экспериментальные статьи