Аннотация
Для компенсации недостатка функций NMDA рецепторов в ЦНС на фоне деменций большой интерес представляют положительные аллостерические модуляторы (ПАМ). Известные ПАМ увеличивают амплитуду интегральных ионных токов, переносимых NMDA рецепторами, однако не влияют на кальций-кальмодулин зависимую десенситизацию последних. Мы изучили возможность модуляции десенситизации NMDA рецепторов недавно синтезированным ПАМ GNE-9278, имеющим уникальный сайт связывания на трансмембранном домене. Эксперименты проводили на нативных NMDA рецепторах, экспрессированных в нейронах неокортекса крысы в первичной культуре ткани. Методом «patch-clamp» регистрации трансмембранных токов проведено сравнительное изучение влияния на десенситизацию NMDA рецепторов трех веществ, потенцирующих токи NMDA рецепторов: GNE-9278 (10 мкМ), дитиотреитола (1 мМ) и ионов меди (5 мкМ). Эти вещества увеличивали амплитуду токов, вызванных 100 мкМ NMDA, однако только GNE-9278 уменьшал разницу между равновесной и пиковой амплитудами токов на 15%. Кроме того, GNE-9278 вдвое увеличивал постоянную времени спада от пика к равновесному состоянию, т.е. ослаблял десенситизацию NMDA рецепторов. Поскольку GNE-9278 не изменял эффективную концентрацию внеклеточного кальция для генерации десенситизации, его эффект вероятно не мешает взаимодействию рецептора с кальмодулином. Анализ формы токов в рамках кинетической модели показал, что GNE-9278 уменьшает два кинетических параметра: скорость закрывания канала, определяющую время открытого состояния, а также скорости входа в и выхода рецептора из десенситизированного состояния, определяющие вероятность открытого состояния канала. Модуляция кальций-зависимой десенситизации NMDA рецепторов выделяет GNE-9278 среди других известных ПАМ, что вероятно определяется сайтом связывания GNE-9278 в сегменте пре-M1 GluN1 субъединицы.
Литература
Hansen KB, Wollmuth LP, Bowie D, Furukawa H, Menniti FS, Sobolevsky AI, Swanson GT, Swanger SA, Greger IH, Nakagawa T, McBain CJ, Jayaraman V, Low CM, Dell'Acqua ML, Diamond JS, Camp CR, Perszyk RE, Yuan H, Traynelis SF (2015) Structure, function, and pharmacology of glutamate receptor ion channels. Pharmacol Rev 73(4): 298–487. https://doi.org/10.1124/pharmrev.120.000131
Ehlers MD, Zhang S, Bernhadt JP, Huganir RL (1996) Inactivation of NMDA receptors by direct interaction of calmodulin with the NR1 subunit. Cell 84: 745–755. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)81052-1
Sibarov DA, Antonov SM (2018) Calcium-dependent desensitization of NMDA receptors. Biochemistry (Moscow) 83(10): 1173–1183. https://doi.org/10.1134/S0006297918100036
Sibarov DA, Abushik PA, Poguzhelskaya EE, Bolshakov KV, Antonov SM (2015) Inhibition of plasma membrane Na/Ca-exchanger by KB-R7943 or lithium reveals its role in Ca-dependent N-methyl-D-aspartate receptor inactivation. J Pharmacol Exp Ther 355(3): 484–495. https://doi.org/10.1124/jpet.115.227173
Boikov SI, Karelina TV, Sibarov DA, Antonov SM (2024) Selective inhibitor of sodium-calcium exchanger, SEA0400, affects NMDA receptor currents and abolishes their calcium-dependent block by tricyclic antidepressants. Front Pharmacol 15:1432718. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1432718
Rycroft BK, Gibb AJ (2004) Regulation of single NMDA receptor channel activity by alpha-actinin and calmodulin in rat hippocampal granule cells. J Physiol 557(3): 795–808. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2003.059212
Zhang S, Ehlers MD, Bernhardt JP, Su CT, Huganir RL (1998) Calmodulin mediates calcium-dependent inactivation of N-methyl-D-aspartate receptors. Neuron 21(2): 443–453.
Krupp JJ, Vissel B, Heinemann SF, Westbrook GL (1996) Calcium-dependent inactivation of recombinant N-methyl-D-aspartate receptors is NR2 subunit specific. Mol Pharmacol 50(6): 1680–1688.
Hill MD, Blanco M, Salituro FG, Bai Z, Beckley JT, Ackley MA, Dai J, Doherty JJ, Harrison BL, Hoffmann EC, Kazdoba TM, Lanzetta D, Lewis M, Quirk MC, Robichaud AJ (2022) SAGE-718: A first-in-class N-methyl-D-aspartate receptor positive allosteric modulator for the potential treatment of cognitive impairment. J Med Chem 65(13): 9063–9075. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00313
Rock DM, Macdonald RL (1995) Polyamine regulation of N-methyl-D-aspartate receptor channels. Annu Rev Pharmacol Toxicol 35: 463–482. https://doi.org/10.1146/annurev.pa.35.040195.002335
Skatchkov SN, Antonov SM, Eaton MJ (2016) Glia and glial polyamines. Role in brain function in health and disease. Biochem (Mosc) Suppl Ser A Membr Cell Biol 10: 73–98. https://doi.org/10.1134/S1990747816010116
Bowlby MR (1993) Pregnenolone sulfate potentiation of N-methyl-D-aspartate receptor channels in hippocampal neurons. Mol Pharmacol 43: 813e819.
Paul SM, Doherty JJ, Robichaud AJ, Belfort GM, Chow BY, Hammond RS, Crawford DC, Linsenbardt AJ, Shu HJ, Izumi Y, Mennerick SJ (2013) The major brain cholesterol metabolite 24(S)-hydroxycholesterol is a potent allosteric modulator of N-methyl-D-aspartate receptors. J Neurosci 33: 17290−17300. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2619-13.2013
Skeberdis VA, Chevaleyre V, Lau CG, Goldberg JH, Pettit DL, Suadicani SO, Lin Y, Bennett MV, Yuste R, Castillo PE, Zukin RS (2006) Protein kinase A regulates calcium permeability of NMDA receptors. Nat Neurosci 9(4): 501–510. https://doi.org/10.1038/nn1664
Jackson MF, Konarski JZ, Weerapura M, Czerwinski W, MacDonald JF (2006) Protein kinase C enhances glycine-insensitive desensitization of NMDA receptors independently of previously identified protein kinase C sites. J Neurochem 96(6): 1509–1518. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03651.x
Köhr G, Eckardt S, Lüddens H, Monyer H, Seeburg PH (1994) NMDA receptor channels: Subunit-specific potentiation by reducing agents. Neuron 12: 1031–1040. https://doi.org/10.1016/0896-6273(94)90311-5
Abe K, Kimura H (1996) The possible role of hydrogen sulfide as an endogenous neuromodulator. J Neurosci 16: 1066–1071. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.16-03-01066.1996
Marchetti C, Baranowska-Bosiacka I, Gavazzo P (2014) Multiple effects of copper on NMDA receptor currents. Brain Res 1542: 20–31. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2013.10.029
Sibarov DA, Boikov SI, Karelina TV, Antonov SM (2020) GluN2 Subunit-dependent redox modulation of NMDA receptor activation by homocysteine. Biomolecules 10: 1441. https://doi.org/10.3390/biom10101441
Zhang XL, Li YX, Berglund N, Burgdorf JS, Donello JE, Moskal JR, Stanton PK (2024) Zelquistinel acts at an extracellular binding domain to modulate intracellular calcium inactivation of N-methyl-D-aspartate receptors. Neuropharmacology 6; 259:110100. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2024.110100.
Yakovlev AV, Kurmasheva E, Ishchenko Y, Giniatullin R, Sitdikova G (2017) Age-dependent, subunit specific action of hydrogen sulfide on GluN1/2A and GluN1/2B NMDA receptors. Front Cell Neurosci 11: 375. https://doi.org/10.3389/FNCEL.2017.00375
Chen CQ, Xin H, Zhu YZ (2007) Hydrogen sulfide: third gaseous transmitter, but with great pharmacological potential. Acta Pharmacol Sin. 28(11): 1709–1716. https://doi.org/10.1111/j.1745-7254.2007.00629.x. PMID: 17959020.
Varga V, Jenei Z, Janáky R, Saransaari P, Oja SS (1997) Glutathione is an endogenous ligand of rat brain N-methyl-D-aspartate (NMDA) and 2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate (AMPA) receptors. Neurochem Res 22(9): 1165–1171. https://doi.org/10.1023/a:1027377605054. PMID: 9251108.
Horak M, Vlcek K, Petrovic M, Chodounska H, Vyklicky LJr (2004) Molecular mechanism of pregnenolone sulfate action at NR1/NR2B receptors. J Neurosci 24(46): 10318–10325. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2099-04.2004
Wang TM, Brown BM, Deng L, Sellers BD, Lupardus PJ, Wallweber HJA, Gustafson A, Wong E, Volgraf M, Schwarz JB, Hackos DH, Hanson JE (2017) A novel NMDA receptor positive allosteric modulator that acts via the transmembrane domain. Neuropharmacology, 121: 204–218. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2017.04.041
Bhatia NK, Carrillo E, Durham RJ, Berka V, Jayaraman V (2020) Allosteric changes in the NMDA receptor associated with calcium-dependent inactivation. Biophys J 119(11): 2349–2359. https://doi.org/10.1016/j.bpj.2020.08.045.
Monyer H, Burnashev N, Laurie DJ, Sakmann B, Seeburg PH (1994) Developmental and regional expression in the rat brain and functional properties of four NMDA receptors. Neuron 12: 529–540. https://doi.org/10.1016/ 0896-6273(94)90210-0
Paoletti P, Bellone C, Zhou Q (2013) NMDA Receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease. Nat Rev Neurosci 14: 383–400. https://doi.org/10.1038/nrn3504
Mironova EV, Evstratova AA, Antonov SM (2007) A fluorescence vital assay for the recognition and quantification of excitotoxic cell death by necrosis and apoptosis using confocal microscopy on neurons in culture. J Neurosci Meth 163(1): 1–8. https://doi.org/10.1016/j.jneumeth.2007.02.010
Lester RA, Jahr CE (1992) NMDA channel behavior depends on agonist affinity. J Neurosci 12(2): 635–643. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.12-02-00635.1992
Sullivan JM, Traynelis SF, Chen HS, Escobar W, Heinemann SF, Lipton SA (1994) Identification of two cysteine residues that are required for redox modulation of the NMDA subtype of glutamate receptor. Neuron 13(4): 929-936. https://doi.org/10.1016/0896-6273(94)90258-5.
Jang MK, Mierke DF, Russek SJ, Farb DH (2004) A steroid modulatory domain on NR2B controls N-methyl-D-aspartate receptor proton sensitivity. Proc Natl Acad Sci U S A 101(21): 8198–8203. https://doi.org/10.1073/pnas.0401838101
Ogden KK, Traynelis SF (2013) Contribution of the M1 transmembrane helix and pre-M1 region to positive allosteric modulation and gating of N-methyl-D-aspartate receptors. Mol pharmacol 83(5): 1045–1056. https://doi.org/10.1124/mol.113.085209