Аннотация
Лептин, секретируемый жировой тканью, опосредованно стимулирует активность гонадолиберин-продуцирующих нейронов гипоталамуса, регулируя функциональную активность гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной (ГГТ) оси. Как известно, ожирение сопровождается системной гиперлептинемией и нарушением транспорта лептина в ЦНС, что ограничивает использование полноразмерного лептина в качестве лекарственного препарата. Ранее показано, что интраназально вводимый фрагмент лептина MA-[D-Leu4]-OB3 (ФЛ) усиливает стероидогенный эффект хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) у крыс, находящихся на стандартной диете. Еще более актуальной задачей является оценка его влияния на тестикулярный стероидогенез в условиях ожирения, снижающего репродуктивные функции у мужчин. Целью работы было изучить способность ФЛ (200 мкг/кг, интраназально, 3 дня) модулировать эффект ХГЧ (10МЕ/крысу, подкожно, однократно) на тестикулярный стероидогенез у крыс с ожирением, вызванным комбинированной высокожировой/высокоуглеводной диетой (ВЖВУД), а также оценить влияние антагониста рецептора гонадолиберина цетрореликса (АНТ, 75мкг/кг, подкожно, 3 дня) на эффекты ФЛ. Для исследований использовали самцов крыс Вистар, которые получали ВЖВУД в течение 20 недель. У крыс с ожирением снижался уровень рецептора лютеинизирующего гормона (ЛГ) в семенниках и компенсаторно усиливалась экспрессия гена Cyp11a1, кодирующего стероидогенный фермент – цитохром P450scc. Введение ФЛ усиливало эффект ХГЧ на уровень тестостерона в крови и экспрессию гена Star, кодирующего холестерин-транспортирующий белок StAR, что указывает на способность ФЛ положительно модулировать активность ГГТ оси при ожирении. Совместное введение АНТ и ФЛ, напротив, снижало стимулирующий эффект ХГЧ на уровень тестостерона и экспрессию гена Star, что может быть обусловлено периферическими эффектами ФЛ. Полученные нами данные указывают на способность ФЛ влиять на различные компоненты мужской гонадной оси в условиях диета-индуцированного ожирения.
Литература
Khodamoradi K, Parmar M, Khosravizadeh Z, Kuchakulla M, Manoharan M, Arora H (2020) The role of leptin and obesity on male infertility. Curr Opin Urol 30(3):334–339. https://doi: 10.1097/MOU.0000000000000762
Lainez NM, Coss D (2019) Obesity, Neuroinflammation, and reproductive function. Endocrinology 160(11):2719-2736. https://doi: 10.1210/en.2019–00487
Childs GV, Odle AK, MacNicol MC, MacNicol AM (2021) The importance of leptin to reproduction. Endocrinology 162(2):bqaa204. https://doi: 10.1210/endocr/bqaa204
Obradovic M, Sudar-Milovanovic E, Soskic S, Essack M, Arya S, Stewart AJ, Gojobori T, Isenovic ER (2021) Leptin and obesity: role and clinical implication. Front Endocrinol (Lausanne) 12:585887. https://doi: 10.3389/fendo.2021.585887
Nieuwenhuis D, Pujol-Gualdo N, Arnoldussen IAC, Kiliaan AJ (2020) Adipokines: a gear shift in puberty. Obes Rev 21(6):e13005. https://doi:10.1111/obr.13005
Izquierdo AG, Crujeiras AB, Casanueva FF, Carreira MC (2019) Leptin, obesity, and leptin resistance: where are we 25 years later? Nutrients 11(11):2704. https://doi: 10.3390/nu11112704
Novakovic ZM, Leinung MC, Grasso P (2013) [D-Leu-4]-OB3, an orally bioavailable leptin-related synthetic peptide insulin sensitizer: a study comparing the efficacies of [D-Leu-4]-OB3 and metformin on energy balance and glycemic regulation in insulin-deficient male Swiss Webster mice. Peptides 43:167–173. https://doi: 10.1016/j.peptides.2013.02.023
Wang A, Anderson BM, Novakovic ZM, Grasso P (2018) [D-Leu-4]-OB3 and MA-[D-Leu-4]-OB3, small molecule synthetic peptide leptin mimetics, improve glycemic control in diet-induced obese (DIO) mice. Peptides 101:51–59. https://doi: 10.1016/j.peptides.2017.12.012
Novakovic ZM, Leinung MC, Lee DW, Grasso P (2009) Intranasal administration of mouse [D-Leu-4]OB3, a synthetic peptide amide with leptin-like activity, enhances total uptake and bioavailability in Swiss Webster mice when compared to intraperitoneal, subcutaneous, and intramuscular delivery systems. Regul Pept 154(1-3):107–111. https://doi: 10.1016/j.regpep.2009.01.002
Anderson BM, Jacobson L, Novakovic ZM, Grasso P (2017) Oral delivery of [D-Leu-4]-OB3 and MA-[D-Leu-4]-OB3, synthetic peptide leptin mimetics: Immunofluorescent localization in the mouse hypothalamus. Brain Res 1664:1–8. https://doi: 10.1016/j.brainres.2017.03.020
Bakhtyukov AA, Lebedev IA, Kuznetsova VS, Derkach KV, Shpakov AO (2023) Leptin fragment 116–122 modulates testicular steroidogenesis in male rats. J Evol Biochem Physiol 59(3): 904–913. https://doi.org/10.1134/S0022093023030225
Bakhtyukov AA, Derkach KV, Sorokoumov VN, Stepochkina AM, Romanova IV, Morina IYu, Zakharova IO, Bayunova LV, Shpakov AO (2021) The effects of separate and combined treatment of male rats with type 2 diabetes with metformin and orthosteric and allosteric agonists of luteinizing hormone receptor on steroidogenesis and spermatogenesis. Int J Mol Sci 23(1):198. https://doi:10.3390/ijms23010198
Rodríguez-Correa E, González-Pérez I, Clavel-Pérez PI, Contreras-Vargas Y, Carvajal K (2020) Biochemical and nutritional overview of diet-induced metabolic syndrome models in rats: what is the best choice? Nutr Diabetes 10(1):24. https://doi: 10.1038/s41387-020-0127-4
Donner DG, Elliott GE, Beck BR, Bulmer AC, Lam AK, Headrick JP, Du Toit EF (2016) Trenbolone improves cardiometabolic risk factors and myocardial tolerance to ischemia-reperfusion in male rats with testosterone-deficient metabolic syndrome. Endocrinology 157(1):368–381. https://doi: 10.1210/en.2015-1603
Nasr M, Abd-Allah H, Ahmed-Farid OAH, Bakeer RM, Hassan NS, Ahmed RF (2022) A comparative study between curcumin and curcumin nanoemulsion on high-fat, high-fructose diet-induced impaired spermatogenesis in rats. J Pharm Pharmacol 74(2):268–281. https://doi: 10.1093/jpp/rgab172
Fernandez CD, Bellentani FF, Fernandes GS, Perobelli JE, Favareto AP, Nascimento AF, Cicogna AC, Kempinas WD (2011) Diet-induced obesity in rats leads to a decrease in sperm motility. Reprod Biol Endocrinol 9:32. https://doi: 10.1186/1477-7827-9-32
Zirkin BR, Papadopoulos V (2018) Leydig cells: formation, function, and regulation. Biol Reprod 99(1):101–111. https://doi: 10.1093/biolre/ioy059
Romanova IV, Derkach KV, Mikhrina AL, Sukhov IB, Mikhailova EV, Shpakov AO (2018) The leptin, dopamine and serotonin receptors in hypothalamic POMC-neurons of normal and obese rodents. Neurochem Res. 43(4):821–837. https://doi:10.1007/s11064-018-2485-z
Derkach K, Zakharova I, Zorina I, Bakhtyukov A, Romanova I, Bayunova L, Shpakov A (2019) The evidence of metabolic-improving effect of metformin in Ay/a mice with genetically-induced melanocortin obesity and the contribution of hypothalamic mechanisms to this effect. PloS one 14(3): e0213779. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0213779