Аннотация
Для коррекции андрогенного дефицита необходима разработка новых агонистов рецептора лютеинизирующего гормона (ЛГР) и оценка их стероидогенного эффекта при различной продолжительности и способах введения в сравнении с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ), «золотым» стандартом активаторов стероидогенеза. Целью исследования было изучить эффект аллостерического ЛГР-агониста 5-амино-N-трет-бутил-2-(метилсульфанил)-4-(3-(никотинамидо)фенил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида (TP03) при однократном и пятидневном внутрибрюшинном, подкожном и пероральном введении самцам крыс в сравнении с внутрибрюшинно или подкожно вводимым ХГЧ. Исследовали уровни тестостерона и экспрессию генов ЛГР и ферментов стероидогенеза. Предварительно определяли и в дальнейшем использовали дозы TP03 и ХГЧ, вызывавшие 65-75% максимального стероидогенного эффекта. При однодневном и пятидневном внутрибрюшинном введении TP03 (20 мг/кг) более эффективно стимулировал продукцию тестостерона, чем при подкожном и пероральном введении. Пятидневное внутрибрюшинное (но не подкожное) введение TP03 повышало интратестикулярную экспрессию генов ЛГР и холестерин-транспортирующего белка StAR, катализирующего скорость-лимитирующую стадию стероидогенеза. Подкожное введение ХГЧ (20 МЕ/крысу) было эффективнее, чем внутрибрюшинное введение, и значительно повышало экспрессию гена дегидрогеназы 17β, катализирующей синтез андростендиона. Оба способа введения ХГЧ снижали экспрессию гена ЛГР. В отличие от ХГЧ, стероидогенный эффект TP03 при пятидневном введении сохранялся. Сделан вывод о том, что стероидогенный эффект TP03 наиболее выражен при внутрибрюшинном введении, а в случае ХГЧ при подкожном введении, и это ассоциировано с различным влиянием препаратов на экспрессию стероидогенных ферментов.
Литература
Riccetti L, De Pascali F, Gilioli L, Potì F, Giva LB, Marino M, Tagliavini S, Trenti T, Fanelli F, Mezzullo M, Pagotto U, Simoni M, Casarini L (2017) Human LH and hCG stimulate differently the early signalling pathways but result in equal testosterone synthesis in mouse Leydig cells in vitro. Reprod Biol Endocrinol 15:2. s://doi.org/10.1186/s12958-016-0224-3
Kaprara A, Huhtaniemi IT (2018) The hypothalamus-pituitary-gonad axis: Tales of mice and men. Metabolism 86:3–17. s://doi.org/10.1016/j.metabol.2017.11.018
Fink J, Schoenfeld BJ, Hackney AC, Maekawa T, Horie S (2021) Human chorionic gonadotropin treatment: a viable option for management of secondary hypogonadism and male infertility. Expert Rev Endocrinol Metab 16:1–8. s://doi.org/10.1080/17446651.2021.1863783
Rastrelli G, Vignozzi L, Maggi M (2016) Different Medications for Hypogonadotropic Hypogonadism. Endocr Dev 30:60–78. s://doi.org/10.1159/000439332
Swee DS, Quinton R (2019) Managing congenital hypogonadotrophic hypogonadism: a contemporary approach directed at optimizing fertility and long-term outcomes in males. Ther Adv Endocrinol Metab 10:2042018819826889. s://doi.org/10.1177/2042018819826889
Fournier T (2016) Human chorionic gonadotropin: Different glycoforms and biological activity depending on its source of production. Ann Endocrinol (Paris) 77:75–81. s://doi.org/10.1016/j.ando.2016.04.012
Hershko Klement A, Shulman A (2017) hCG Triggering in ART: An Evolutionary Concept. Int J Mol Sci 18:1075. s://doi.org/10.3390/ijms18051075
van Koppen CJ, Zaman GJ, Timmers CM, Kelder J, Mosselman S, van de Lagemaat R, Smit MJ, Hanssen RG (2008) A signaling-selective, nanomolar potent allosteric low molecular weight agonist for the human luteinizing hormone receptor. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 378:503–514. s://doi.org/10.1007/s00210-008-0318-3
Nataraja SG, Yu HN, Palmer SS (2015) Discovery and development of small molecule allosteric modulators of glycoprotein hormone receptors. Front Endocrinol (Lausanne) 6:142. s://doi.org/10.3389/fendo.2015.00142.
Derkach KV, Dar'in DV, Lobanov PS, Shpakov AO (2014) Intratesticular, intraperitoneal, and oral administration of thienopyrimidine derivatives increases the testosterone level in male rats. Dokl Biol Sci 459:326–329. s://doi.org/10.1134/S0012496614060040
Derkach KV, Dar’in DV, Bakhtyukov AA, Lobanov PS, Shpakov AO (2016) In vitro and in vivo studies of functional activity of new low molecular weight agonists of the luteinizing hormone receptor. Biochemistry (Moscow) Suppl Ser A: Membrane and Cell Biology 10:294–300. s://doi.org/10.1134/ S1990747816030132
Derkach KV, Legkodukh AS, Dar’in DV, Shpakov AO (2017) The stimulating effect of thienopyrimidines structurally similar to Org 43553 on adenylate cyclase activity in the testes and on testosterone production in male rats. Cell Tissue Biol 11:73–80. s://doi.org/10.1134/S199 0519X17010035
Shpakov AO, Dar’in DV, Derkach KV, Lobanov PS (2014) The stimulating influence of thienopyrimidine compounds on the adenylyl cyclase systems in the rat testes. Dokl Biochem Biophys 456:104–107. s://doi.org/10.1134/S1607672914030065
Bakhtyukov AA, Derkach KV, Dar’in DV, Sorokoumov VN, Shpakov AO (2020) Differential stimulation of testicular steroidigenesis by orthosteric and allosteric agonists of luteinizing hormone receptor. J Evol Biochem Physiol 56:439–450. s://doi.org/10.1134/S0022093020050075
Jin J, Zhu L, Chen M, Xu H, Wang H, Feng X, Zhu X, Zhou Q (2015) The optimal choice of medication administration route regarding intravenous, intramuscular, and subcutaneous injection. Patient Prefer Adherence 9:923–942. s://doi.org/10.2147/PPA.S87271
Sreenivasulu G, Senthilkumaran B, Sridevi P, Rajakumar A, Rasheeda MK (2012) Expression and immunolocalization of 20β-hydroxysteroid dehydrogenase during testicular cycle and after hCG induction, in vivo in the catfish, Clarias gariepinus. Gen Comp Endocrinol 175:48–54. s://doi.org/10.1016/j.ygcen.2011.09.002
Movsas TZ, Weiner RL, Greenberg MB, Holtzman DM, Galindo R (2017) Pretreatment with Human Chorionic Gonadotropin Protects the Neonatal Brain against the Effects of Hypoxic-Ischemic Injury. Front Pediatr 5:232. s://doi.org/10.3389/fped.2017.00232
Nikmahzar E, Jahanshahi M, Elyasi L, Saeidi M, Babakordi F, Bahlakeh G (2019) Human chorionic gonadotropin attenuates amyloid-β plaques induced by streptozotocin in the rat brain by affecting cytochrome c-ir neuron density. Iran J Basic Med Sci 22:166–172. s://doi.org/10.22038/ijbms.2018.31412.7569
Bakhtyukov AA, Derkach KV, Gureev MA, Dar’in DV, Sorokoumov VN, Romanova IV, Morina IYu, Stepochkina AM, Shpakov AO (2020) Comparative study of the steroidogenic effect of human chorionic gonadotropin and thieno[2,3-d]pyrimidine-based allosteric agonist of luteinizing hormone receptor in young adult, aging and diabetic male rats. Int J Mol Sci 21:7493. s://doi.org/10.3390/ijms21207493
Lawrenz B, Coughlan C, Fatemi HM (2019) Individualized luteal phase support. Curr Opin Obstet Gynecol 31:177–182. s://doi.org/10.1097/GCO.0000000000000530
Gao M, Jiang X, Li B, Li L, Duan M, Zhang X, Tian J, Qi K (2019) Intrauterine injection of human chorionic gonadotropin before embryo transfer can improve in vitro fertilization-embryo transfer outcomes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril 112:89–97. s://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.02.027
Althumairy D, Zhang X, Baez N, Barisas G, Roess DA, Bousfield GR, Crans DC (2020) Glycoprotein G-protein Coupled Receptors in Disease: Luteinizing Hormone Receptors and Follicle Stimulating Hormone Receptors. Diseases 8:35. s://doi.org/10.3390/diseases8030035
Bakhtyukov AA, Derkach KV, Romanova IV, Sorokoumov VN, Sokolova TV, Govdi AI, Morina IYu, Perminova AA, Shpakov AO (2021) Effect of low-molecular-weight allosteric agonists of the luteinizing hormone receptor on its expression and distribution in rat testes. J Evol Biochem Physiol 57:208-220. s://doi.org/10.1134/S0022093021020034
Derkach KV, Romanova IV, Bakhtyukov AA, Morina IYu, Dar’in DV, Sorokoumov VN, Shpakov AO (2021) Effect of a low-molecular-weight allosteric agonist of the luteinizing hormone receptor on the functional state of the testes in aging and diabetic rats. Bull Exp Biol Med 171:81–86. s://doi.org/10.1007/s10517-021-05177-5
Miller WL (2007) Steroidogenic acute regulatory protein (StAR), a novel mitochondrial cholesterol transporter. Biochim Biophys Acta 1771:663–676. s://doi.org/10.1016/j.bbalip.2007.02.012
Zirkin BR, Papadopoulos V (2018) Leydig cells: formation, function, and regulation. Biol Reprod 99:101–111. s://doi.org/10.1093/biolre/ioy059