Аннотация
Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) регулируют тестикулярный стероидогенез, взаимодействуя с ортостерическим сайтом, расположенным во внеклеточном домене рецептора ЛГ (ЛГР). Применение ХГЧ и ЛГ в медицине сопряжено с побочными эффектами, которые обусловлены гиперактивацией ЛГ-зависимых каскадов и развитием резистентности клеток-мишеней к эндогенным гонадотропинам вследствие снижения активности и экспрессии ЛГР. Альтернативой гонадотропинам являются низкомолекулярные соединения, взаимодействующие с трансмембранным аллостерическим сайтом ЛГР. Целью работы было изучить взаимосвязь между стероидогенными эффектами ХГЧ и тиено[2,3-d]пиримидиновых производных (ТР) с активностью ЛГР-агонистов и их способностью влиять на экспрессию гена Lhr, кодирующего ЛГР, in vitro при действии на первичную культуру клеток Лейдига крысы и in vivo при введении самцам крыс. ХГЧ с высокой эффективностью стимулировал продукцию тестостерона на ранней стадии воздействия на клетки Лейдига (через 30 мин) и при однократном введении самцам крыс (через 3 ч), превосходя по этому показателю ТР. Через 1–3 ч после обработки клеток Лейдига и при длительном введении крысам стероидогенный эффект ХГЧ снижался и становился сопоставимым с ТР. В клетках Лейдига и семенниках крыс ХГЧ подавлял экспрессию гена Lhr, которая в условиях in vivo частично восстанавливалась на 7–10 сутки, что сопровождалось небольшим повышением стероидогенного эффекта ХГЧ, но существенно ниже его значений в первый день. Обработка соединением ТР03, наиболее активным из изученных ТР, слабо влияла на экспрессию гена Lhr в клетках Лейдига и значимо повышала ее в семенниках крыс при длительном введении препарата. Стероидогенный эффект ТР03 положительно коррелировал с экспрессией гена Lhr. При обработке стареющих крыс стероидогенный эффект ТР03 снижался, что было ассоциировано с отсутствием его стимулирующего эффекта на экспрессию ЛГР. Таким образом, при длительном введении ТР оказывают умеренно выраженный, стабильный во времени, стимулирующий эффект на продукцию тестостерона, но не снижают экспрессию ЛГР, что предотвращает резистентность семенников к эндогенным гонадотропинам при стимуляции стероидогенеза.
Литература
Nakabayashi K., Kudo M., Hsueh A.J., Maruo T. Activation of the luteinizing hormone receptor in the extracellular domain. Mol. Cell. Endocrinol. 202(1-2): 139–144. 2003. https://doi.org/10.1016/s0303-7207(03)00075-3
Riccetti L., Yvinec R., Klett D., Gallay N., Combarnous Y., Reiter E., Simoni M., Casarini L., Ayoub M.A. Human luteinizing hormone and chorionic gonadotropin display biased agonism at the LH and LH/CG receptors. Sci. Rep. 7(1): 940. 2017. https://doi.org/ 10.1038/s41598-017-01078-8.
De Pascali F., Reiter E. β-arrestins and biased signaling in gonadotropin receptors. Minerva Ginecol. 70(5): 525–538. 2018. https://doi.org/ 10.23736/S0026-4784.18.04272-7
Casarini L., Santi D., Brigante G., Simoni M. Two Hormones for One Receptor: Evolution, Biochemistry, Actions, and Pathophysiology of LH and hCG. Endocr Rev. 2018 Oct 1;39(5):549-592. https://doi.org/ 10.1210/er.2018-00065. PMID: 29905829.
Choi J., Smitz J. Luteinizing hormone and human chorionic gonadotropin: origins of difference. Mol. Cell. Endocrinol. 383(1-2): 203–213. 2014. https://doi.org/ 10.1016/j.mce.2013.12.009
Riccetti L., De Pascali F., Gilioli L., Potì F., Giva L.B., Marino M., Tagliavini S., Trenti T., Fanelli F., Mezzullo M., Pagotto U., Simoni M., Casarini L. Human LH and hCG stimulate differently the early signalling pathways but result in equal testosterone synthesis in mouse Leydig cells in vitro. Reprod. Biol. Endocrinol. 15(1): 2. 2017. https://doi.org/ 10.1186/s12958-016-0224-3.
van Koppen C.J., Zaman G.J., Timmers C.M., Kelder J., Mosselman S., van de Lagemaat R., Smit M.J., Hanssen R.G. A signaling-selective, nanomolar potent allosteric low molecular weight agonist for the human luteinizing hormone receptor. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 378(5): 503–514. 2008. https://doi.org/ 10.1007/s00210-008-0318-3.
Nataraja S.G., Yu H.N., Palmer S.S. Discovery and development of small molecule allosteric modulators of glycoprotein hormone receptors. Front. Endocrinol. (Lausanne) 6: 142. 2015. https://doi.org/ 10.3389/fendo.2015.00142.
Derkach K.V., Shpakova E.A., Shpakov A.O. Palmitoylated peptide 562–572 of luteinizing hormone receptor increases testosterone level in male rats. Bull. Exp. Biol. Med. 158(2): 209–212. 2014. https://doi.org/ 10.1007/s10517-014-2724-5.
Shpakova E.A., Sorokoumov V.N., Akent’ev A.V., Derkach K.V., Tennikova T.B., Shpakov A.O. The relationship between micelle formation and biological activity of peptide 562–572 of luteinizing hormone receptor modified by decanoyl radicals. Cell Tissue Biol. 11(3): 227–233. 2017. https://doi.org/ 10.1134/S1990519X17030105.
Troppmann B., Kleinau G., Krause G., Gromoll J. Structural and functional plasticity of the luteinizing hormone/choriogonadotrophin receptor. Hum Reprod Update. 2013;19(5):583-602. https://doi.org/10.1093/humupd/dmt023
Hollander-Cohen L., Böhm B., Hausken K., Levavi-Sivan B. Ontogeny of the specificity of gonadotropin receptors and gene expression in carp. Endocr Connect. 2019 Nov 1;8(11):1433-1446. https://doi.org/ 10.1530/EC-19-0389. PMID: 31581128; PMCID: PMC6826172.
van de Lagemaat R., Raafs B.C., van Koppen C., Timmers C.M., Mulders S.M., Hanssen R.G. Prevention of the onset of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) in the rat after ovulation induction with a low molecular weight agonist of the LH receptor compared with hCG and rec-LH. Endocrinology. 152(11): 4350–4357. 2011. https://doi.org/ 10.1210/en.2011-1077.
Shpakov A.O., Dar’in D.V., Derkach K.V., Lobanov P.S. The stimulating influence of thienopyrimidine compounds on the adenylyl cyclase systems in the rat testes. Dokl. Biochem. Biophys. 456: 104–107. 2014. https://doi.org/ 10.1134/S1607672914030065.
Bakhtyukov A.A., Derkach K.V., Dar’in D.V., Sharova T.S., Shpakov A.O. Decrease in the basal and luteinizing hormone receptor agonist-stimulated testosterone production in aging male rats. Adv. Gerontol. 9(2): 179–185. 2019. https://doi.org/ 10.1134/S2079057019020036.
Bakhtyukov A.A., Derkach K.V., Dar’in D.V., Shpakov A.O. Conservation of steroidogenic effect of the low-molecular-weight agonist of luteinizing hormone receptor in the course of its long-term administration to male rats. Dokl. Biochem. Biophys. 484(1): 78–81. 2019. https://doi.org/ 10.1134/S1607672919 010216.
Bakhtyukov A.A., Derkach K.V., Gureev M.A., Dar'in D.V., Sorokoumov V.N., Romanova I.V., Morina I.Y., Stepochkina A.M., Shpakov A.O. Comparative Study of the Steroidogenic Effects of Human Chorionic Gonadotropin and Thieno[2,3-D]pyrimidine-Based Allosteric Agonist of Luteinizing Hormone Receptor in Young Adult, Aging and Diabetic Male Rats. Int. J. Mol. Sci. 21(20): 7493. 2020. https://doi.org/ 10.3390/ijms21207493.
Harman S.M., Metter E.J., Tobin J.D., Pearson J., Blackman M.R.; Baltimore Longitudinal Study of Aging. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86(2): 724–731. 2001. https://doi.org/ 10.1210/jcem.86.2.7219.
Midzak A.S., Chen H., Paoadopoulus V., Zirkin B.R. Leydig cell aging and the mechanisms of reduce testosterone synthesis. Mol. Cell. Endocrinol. 299(1): 23–31. 2009. https://doi.org/ 10.1016/j.mce.2008.07.016.
Derkach K.V., Legkodukh A.S., Dar’in D.V., Shpakov A.O. The stimulating effect of thienopyrimidines structurally similar to Org 43553 on adenylate cyclase activity in the testes and on testosterone production in male rats. Cell Tissue Biol. 11(1): 73–80. 2017. https://doi.org/ 10.1134/S199 0519X17010035.
Derkach K.V., Dar’in D.V., Bakhtyukov A.A., Lobanov P.S., Shpakov A.O. In vitro and in vivo studies of functional activity of new low molecular weight agonists of the luteinizing hormone receptor. Biochemistry (Moscow). Suppl. Ser. A: Memb. Cell Biol. 10(4): 294–300. 2016. https://doi.org/ 10.1134/S1990747816030132.
Abayasekara D.R., Kurlak L.O., Band A.M., Sullivan M.H., Cooke B.A. Effect of cell purity, cell concentration, and incubation conditions on rat testis Leydig cell steroidogenesis. In Vitro Cell. Dev. Biol. 27 (3) : 253–259. 1991. https://doi.org/ 10.1007/BF02630926.
Бахтюков А.А., Соколова Т.В., Дарьин Д.В., Деркач К.В., Шпаков А.О. Сравнительное изучение стимулирующего эффекта низкомолекулярного агониста рецептора лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина на стероидогенез в клетках Лейдига крысы. Рос. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 103(10): 1181–1192. 2017 [Bakhtyukov A.A., Sokolova T.V., Dar’in D.V., Derkach K.V., Shpakov A.O. The comparative study of the stimulating effect of low-weight-molecular agonist of the luteinizing hormone receptor and the human chorionic gonadotropin on the steroidogenesis in the rat Leydig cells. Ross. Fiziol. Zh. Im. I.M. Sechenova. 103(10): 1181–1192. 2017. (In Russ.)].
Bakhtyukov A.A., Derkach K.V., Dar’in D.V., Stepochkina A.M., Shpakov A.O. A low molecular weight agonist of the luteinizing hormone receptor stimulates adenylyl cyclase in the testicular membranes and steroidogenesis in the testes of rats with type 1 diabetes. Biochemistry (Moscow). Suppl. Series A: Memb. Cell Biol. 13(4): 301–309. 2019. https://doi.org/ 10.1134/S1990747819040032.
Shpakov A.O., Derkach K.V. The new pharmacological approaches for the regulation of functional activity of G protein-coupled receptors (Chapter 6). In: Evolutionary Physiology and Biochemistry – Advances and Perspectives. Intech Open Access Publisher, Rijeka, Croatia. 61–74. 2018. https://doi.org/ 10.5772/intechopen.73322.
Derkach K.V., Bakhtyukov A.A., Shpakov A.A., Dar’in D.V., Shpakov A.O. Specificity of heterotrimeric G protein regulation by human chorionic gonadotropin and low-molecular agonist of luteinizing hormone receptor. Cell Tissue Biol. 11(6): 475–482. 2017. https://doi.org/ 10.1134/S1990519X17060037.
Kenakin T., Christopoulos A. Signalling Bias in New Drug Discovery: Detection, Quantification and Therapeutic Impact. Nat. Rev. Drug Discovery. 12: 205–216. 2013. https://doi.org/ 10.1038/nrd3954.
Lindsley C.W., Emmitte K.A., Hopkins C.R., Bridges T.M., Gregory K.J., Niswender C.M., Conn P.J. Practical Strategies and Concepts in GPCR Allosteric Modulator Discovery: Recent Advances with Metabotropic Glutamate Receptors. Chem. Rev. 116(11): 6707–6741. 2016. https://doi.org/ 10.1021/acs.chemrev.5b00656.
Wenthur C.J., Gentry P.R., Mathews T.P., Lindsley C.W. Drugs for Allosteric Sites on Receptors. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 54: 165–184. 2014. https://doi.org/ 10.1146/annurev-pharmtox-010611-134525.
Foster D.J., Conn P.J. Allosteric Modulation of GPCRs: New Insights and Potential Utility for Treatment of Schizophrenia and Other CNS Disorders. Neuron. 94(3): 431–446. 2017. https://doi.org/ 10.1016/j.neuron.2017.03.016.
Baptissart M., Martinot E., Vega A., Sédes L., Rouaisnel B., de Haze A., Baron S., Schoonjans K., Caira F., Volle D.H. Bile acid-FXRα pathways regulate male sexual maturation in mice. Oncotarget. 7(15): 19468-19482. 2016. https://doi.org/10.18632/oncotarget.7153
Holota H., Thirouard L., Garcia M., Monrose M., de Haze A., Saru J.P., Caira F., Beaudoin C., Volle D.H. Fxrα gene is a target gene of hCG signaling pathway and represses hCG induced steroidogenesis. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 194: 105460. 2019. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2019.105460
Holota H., Thirouard L., Monrose M., Garcia M., De Haze A., Saru J.P., Caira F., Beaudoin C., Volle D.H. FXRα modulates leydig cell endocrine function in mouse. Mol. Cell. Endocrinol. 518: 110995. 2020. https://doi.org/ 10.1016/j.mce.2020.110995
Wang Y., Chen F., Ye L., Zirkin B., Chen H. Steroidogenesis in Leydig cells: effects of aging and environmental factors. Reproduction. 154: 111–122. 2017. https://doi.org/ 10.1530/REP-17-0064.
Kaufman J.M., Lapauw B., Mahmoud A., T'Sjoen G., Huhtaniemi I.T. Aging and the Male Reproductive System. Endocr. Rev. 40: 906–972. 2019. https://doi.org/10.1210/er.2018-00178.
Zhou S.J., Zhao M.J., Yang Y.H., Guan D., Li Z.G., Ji Y.D., Zhang B.L., Shang X.J., Xiong C.L., Gu Y.Q. Age-related changes in serum reproductive hormone levels and prevalence of androgen deficiency in Chinese community-dwelling middle-aged and aging men: Two cross-sectional studies in the same population. Medicine. 99: e18605. 2020. https://doi.org/ 10.1097/MD.0000000000018605.
Sokanovic S.J., Janjic M.M., Stojkov N.J., Baburski A.Z., Bjelic M.M., Andric S.A., Kostic T.S. Age related changes of cAMP and MAPK signaling in Leydig cells of Wistar rats. Exp Gerontol. 58: 19-29. 2014. https://doi.org/ 10.1016/j.exger.2014.07.004.
Baburski A.Z., Sokanovic S.J., Andric S.A., Kostic T.S. Aging has the opposite effect on cAMP and cGMP circadian variations in rat Leydig cells. J. Comp. Physiol. 187(4): 613-623. 2017. https://doi.org/ 10.1007/s00360-016-1052-7
Aversa A., Duca Y., Condorelli R.A., Calogero A.E., La Vignera S. Androgen Deficiency and Phosphodiesterase Type 5 Expression Changes in Aging Male: Therapeutic Implications. Front Endocrinol (Lausanne). 10: 225. 2019. https://doi.org/ 10.3389/fendo.2019.00225
Zhao Y., Liu X., Qu Y., Wang L., Geng D., Chen W., Li L., Tian Y., Chang S., Zhao C., Zhao X., Lv P. The roles of p38 MAPK→COX2 and NF-κB→COX2 signal pathways in age-related testosterone reduction. Sci. Rep. 9(1): 10556. 2019. https://doi.org/ 10.1038/s41598-019-46794-5.
Huang D., Wei W., Xie F., Zhu X., Zheng L., Lv Z. Steroidogenesis decline accompanied with reduced antioxidation and endoplasmic reticulum stress in mice testes during ageing. Andrologia. 50(1). 2018. https://doi.org/10.1111/and.12816
Zhao H., Ma N., Chen Q., You X., Liu C., Wang T., Yuan D., Zhang C. Decline in testicular function in ageing rats: Changes in the unfolded protein response and mitochondrial apoptotic pathway. Exp. Gerontol. 127: 110721. 2019. https://doi.org/10.1016/j.exger.2019.110721
Veldhuis J.D. Liu P.Y., Takahashi P.Y., Keenan D.M. Dynamic testosterone responses to near-physiological LH pulses are determined by the time pattern of prior intravenous LH infusion. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 303: 720–728. 2012. https://doi.org/ 10.1152/ajpendo.00200.2012.
Latronico A.C., Arnhold I.J.P. Gonadotropin resistance. Endocr. Dev. 24: 25-32. 2013. https://doi.org/ 10.1159/000342496.