Аннотация
Известно, что эпилептические приступы (иктальные разряды, длящиеся десятки секунд) легче провоцируются в раннем возрасте, тогда как мозг взрослых более устойчив к этой форме патологической активности. Считается, что большая склонность к возникновению эпилептической активности обусловлена преобладанием возбуждения над торможением в развивающемся мозге. Однако какие конкретно молекулярные и нейрофизиологические механизмы лежат в основе этих возрастных различий до конца не выяснено. В данной работе мы сравнили иктальную активность, вызванную хемоконвульсантом 4-аминопиридином, в горизонтальных срезах энторинальной коры и гиппокампа 3- и 8-недельных крыс Вистар. У 3-недельных крыс иктальному разряду всегда предшествует легко детектируемая преиктальная активность в виде 3–4-секундных ГАМК-глутаматных событий, а у 8-недельных крыс такие события обычно отсутствуют. Также различается устойчивость генерации иктальных событий по отношению к внешним воздействиям. Генерацию иктальных разрядов в энторинальной коре 8-недельной крысы можно полностью заблокировать и вызвать интериктальную активность (одновременные 1–3-сек пачечные разряды нейронов) с частотой 0.2-0.3 Гц путем частичного ингибирования КСС2-котранспортера или Na+/К+-помпы, а также с помощью низкочастотной электрической стимуляции. Такие же воздействия на срезы мозга 3-недельных животных не приводят к подавлению иктальной активности. Таким образом, наши данные показывают, что иктальные разряды в незрелом мозге оказываются устойчивее к внешним воздействиям, чем в мозге 8-недельных животных. Интериктальная и иктальная формы эпилептиформной активности являются антагонистическими у 8-недельных животных, и появление интериктальной активности полностью прерывает генерацию иктальных разрядов, что может быть одним из противоэпилептических механизмов зрелого мозга.
Литература
Cowan L.D. The epidemiology of the epilepsies in children. Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. 8: 171-181. 2002. https://doi.org/10.1002/mrdd.10035
Студеникин В.М., Шелковский В.И., Балканская С.В. Фебрильные судороги. Практика педиатра. 1:8–10. 2007.
Hauser W.A. Incidence and Prevalence. Epilepsy: A Comprehensive Textbook / Eds. J. Engel, Jr., T.A. Pedley. Lippincott Raven Publishers, Philadelphia. 47-58. 1997. https://doi.org/10.1007/978-88-470-2903-3_81
Plotkin M.D., Snyder E.Y., Hebert S.C., E. Delpire. Expression of the Na–K–2Cl cotransporter is developmentally regulated in postnatal rat brains: a possible mechanism underlying GABA's excitatory role in immature brain. J. Neurobiol. 33(6):781–795. 1997. https://doi.org/10.1002/(sici)1097-4695(19971120)33:6<781::aid-neu6>3.0.co;2-5.
Wang C., Shimizu–Okabe C., Watanabe K., Okabe A., Matsuzaki H., Ogawa T., Mori N., Fukuda A., Sato K. Developmental changes in KCC1, KCC2, and NKCC1 mRNA expressions in the rat brain. Dev. Brain Res. 139(1):59–66. 2002. https://doi.org/10.1016/s0165-3806(02)00536-9
Dzhala V.I., Talos D.M., Sdrulla D.A., Brumback A.C., Mathews G.C., Benke T.A., Delpire E., Jensen F.E., Staley K.J. NKCC1 transporter facilitates seizures in the developing brain. Nat. Med. 11(11):1205–1213. 2005. https://doi.org/10.1038/nm1301
Khazipov R., Khalilov I., Tyzio R., Morozova E., Ben–Ari Y., Holmes G. L. Developmental changes in GABAergic actions and seizure susceptibility in the rat hippocampus. Europ. J. Neurosci. 19(3):590–600. 2004. https://doi.org/10.1111/j.0953-816x.2003.03152.x
Watanabe M., Fukuda A. Development and regulation of chloride homeostasis in the central nervous system. Front Cell Neurosci. 9:371. 2015. https://doi.org/10.3389/fncel.2015.00371
Lei S., McBain C.J. GABAB receptor modulation of excitatory and inhibitory synaptic transmission onto rat CA3 hippocampal interneurons. J. Physiol. 15(2):546:439-453. 2003. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2002.034017
Nurse S., Lacaille J. C. Late maturation of GABA(B) synaptic transmission in area CA1 of the rat hippocampus. Neuropharmacology. 38(11):1733e42. 1999. https://doi.org/10.1016/s0028-3908(99)00122-7
Scanziani M. GABA spillover activates postsynaptic GABA(B) receptors to control rhythmic hippocampal activity. Neuron. 25(3):673-681. 2000. https://doi.org/10.1016/S0896-6273(00)81069-7
Sundaram S. M., Safina D., Ehrkamp A., Faissner A., Heumann R., Dietzel I.D. Differential expression patterns of sodium potassium ATPase alpha and beta subunit isoforms in mouse brain during postnatal development. Neurochem Int. 128:163-174. 2019. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2019.04.009
Banerjee B., Chaudhury S. Thyroidal regulation of different isoforms of NaKATPase in the primary cultures of neurons derived from fetal rat brain. Life Sci. 71(14):1643-1654. 2002. https://doi.org/10.1016/s0024-3205(02)01856-8
Amakhin D.V., Ergina J.L., Chizhov A.V., Zaitsev A.V. Synaptic conductances during interictal discharges in pyramidal neurons of rat entorhinal cortex. Front Cell Neurosci. 10:233. eCollection. 2016. https://doi.org/10.3389/fncel.2016.00233
Yao J. A., Tseng G.N. Modulation of 4-AP block of a mammalian A-type K channel clone by channel gating and membrane voltage. Biophys. J. 67(1):130–142. 1994. https://doi.org/10.1016/S0006-3495(94)80462-X
Choquet D., Korn H. Mechanism of 4-aminopyridine action on voltage-gated potassium channels in lymphocytes. J. Gen. Physiol. 99(2):217–240. 1992. https://doi.org/10.1085/jgp.99.2.217
Octeau J.C., Faas G., Mody I., Khakh B.S. Making, Testing, and Using Potassium Ion Selective Microelectrodes in Tissue Slices of Adult Brain. J. Vis. Exp. (135):57511. 2018. https://doi.org/10.3791/57511
Malyshev A.Y., Roshchin M.V., Smirnova G.R., Dolgikh D.A., Balaban P.M., Ostrovsky M.A. Chloride conducting light activated channel GtACR2 can produce both cessation of firing and generation of action potentials in cortical neurons in response to light. Neurosci. Let. 640:76–80. 2017. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.01.026
Yu Y., Shu Y., McCormick D.A. Cortical action potential backpropagation explains spike threshold variability and rapid-onset kinetics. J. Neurosci. 28(29):7260-7272. 2008. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1613-08.2008
Tai Y., Gallo N.B., Wang M., Yu J. R., Van Aelst L. Axo-axonic Innervation of Neocortical Pyramidal Neurons by GABAergic Chandelier Cells Requires AnkyrinG-Associated L1CAM. Neuron. 102(2):358-372.e9. 2019. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.02.009
Ben–Ari Y., Gaiarsa J. L., Tyzio R., Khazipov R. GABA: A pioneer transmitter that excites immature neurons and generates primitive oscillations. Physiological reviews. 87 (4):1215–1284. 2007. https://doi.org/10.1152/physrev.00017.2006
Huberfeld G., Wittner L., Clemenceau S., Baulac M., Kaila K., Miles R., Rivera C. Perturbed chloride homeostasis and GABAergic signaling in human temporal lobe epilepsy. J. Neurosci. 27: 9866–9873. 2007. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2761-07.2007
Kaila K., Ruusuvuori E., Seja P., Voipio J., Puskarjov M. GABA actions and ionic plasticity in epilepsy. Curr Opin Neurobiol 26:34–41. 2014. https://doi.org/10.1016/j.conb.2013.11.004
Chizhov A.V., Zefirov A.V., Amakhin D.V., Smirnova E.Y., Zaitsev A.V. Minimal model of interictal and ictal discharges "Epileptor-2". PLoS Comput Biol. 14(5):e1006186. 2018. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1006186
Smirnova E. Y., Chizhov A. V., Zaitsev A. V. Presynaptic GABAB receptors underlie the antiepileptic effect of low-frequency electrical stimulation in the 4-aminopyridine model of epilepsy in brain slices of young rats. Brain Stimul. 13(5):1387-1395. 2020. https://doi.org/10.1016/j.brs.2020.07.013
Swartzwelder H. S., Lewis D. V., Anderson W. W., Wilson W. A. Seizure-like events in brain slices: suppression by interictal activity. Brain Res. 410(2):362-366. 1987. https://doi.org/10.1016/0006-8993(87)90339-8
Barbarosie M., Avoli M. CA3-driven hippocampal-entorhinal loop controls rather than sustains in vitro limbic seizures. J. Neurosci. 17(23):9308-9314. 1997. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.17-23-09308.1997
Berdichevsky Y., Dzhala V., Mail M., Staley K. J. Interictal spikes, seizures and ictal cell death are not necessary for post-traumatic epileptogenesis in vitro. Neurobiol. Dis. 45(2):774-785. 2012. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2011.11.001
Jabès A., Lavenex P. B., Amaral D. G., Lavenexs P. Postnatal development of the hippocampal formation: a stereological study in macaque monkeys. The Journal of comparative neurology. 519(6):1051–1070. 2011. https://doi.org/10.1002/cne.22549
Magloire V., Cornford J., Lieb A., Kullmann D. M., Pavlov I. KCC2 overexpression prevents the paradoxical seizure-promoting action of somatic inhibition. Nat Commun. 10(1):1225. 2019. https://doi.org/10.1038/s41467-019-08933-4
Puskarjov M., Ahmad F., Kaila K., Blaesse P. Activity–dependent cleavage of the K–Cl cotransporter KCC2 mediated by calcium–activated protease calpain. J. Neurosci. 32(33):11356– 11364. 2019. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.6265-11.2012
Kahle K.T., Merner N.D., Friedel P., Silayeva L., Liang B., Khanna A., Shang Y., Lachance– Touchette P., Bourassa C., Levert A., Dion P. A., Walcott B., Spiegelman D., Dionne–Laporte A., Hodgkinson A., Awadalla P., Nikbakht H., Majewski J., Cossette P., Deeb T.Z., Moss S.J., Medina I., Rouleau G.A. Genetically encoded impairment of neuronal KCC2 cotransporter function in human idiopathic generalized epilepsy. EMBO Reports. 15(7):766–774. 2014. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.6265-11.2012
Ellender T.J., Raimondo J.V., Irkle Lamsa, K.P. Akerman. C.J. Excitatory effects of parvalbumin-expressing interneurons maintain hippocampal epileptiform activity via synchronous afterdischarges. J. Neurosci. 34:15208–15222. 2014. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1747-14.2014
Nardou R., Yamamoto S., Chazal G., Bhar A., Ferrand N., Dulac O., Ben-Ari Y., Khalilov I. Neuronal chloride accumulation and excitatory GABA underlie aggravation of neonatal epileptiform activities by phenobarbital. Brain. 134:987–1002. 2011. https://doi.org/10.1093/brain/awr041
Toprani S., Durand D. M. Long-lasting hyperpolarization underlies seizure reduction by low frequency deep brain electrical stimulation. J. Physiol. 591(22):5765e90. 2013. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2013.253757
Kano T., Inaba Y., D’Antuono M., Biagini G., Levesque M., Avoli M. Blockade of in vitro ictogenesis by low-frequency stimulation coincides with increased epileptiform response latency. J. Neurophysiol. 114(1):21e8. 2015. https://doi.org/10.1152/jn.00248.2015