Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова

ЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ: ПОСТУПАТЕЛЬНАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ ИДЕЙ И ПОДХОДОВ

Александр Олегович Шпаков — Tue, 21 Oct 2025 00:00:00 +0300

ВЗАИМОСВЯЗЬ ФЕНОТИПА ОЖИРЕНИЯ С ГОРМОНАЛЬНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ

Алина Юрьевна Бабенко — Fri, 01 Aug 2025 00:00:00 +0300

В исследованиях последних лет изменения, лежащие в основе метаболически нездорового висцерального ожирения и приводящие к развитию факторов кардиометаболического риска, определяются как состояние неуправляемой секреции адипокинов и цитокинов увеличенной в объеме висцеральной жировой тканью. Между тем отклонения в выработке целого ряда гормонов могут вызывать увеличение количества жира в организме и способствовать формированию различных фенотипов ожирения с различными вариантами распределения жировой ткани. В настоящем обзоре суммирована текущая информация о ключевых гормонах, изменения уровня которых может способствовать развитию ожирения и влиять на композицию тела (грелин, лептин, адипонектин, эстрогены, андрогены и другие). Особенностью данного обзора является сравнительный анализ половых различий роли и вклада гормонов в энергетический обмен, патогенез ожирения и формирования различных фенотипов. В нем также кратко охарактеризованы гормональные изменения, возникающие вследствие развития ожирения. Выделение гормональных профилей, характеризующих различные фенотипы ожирения, позволит улучшить диагностику, прогноз и персонификацию лечения данной пандемии

АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ РЕГУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРА ТИРЕОТРОПНОГО ГОРМОНА – НОВЫЕ ГОРИЗОНТЫ В ФАРМАКОЛОГИИ ТИРЕОИДНОЙ ПАТОЛОГИИ

Александр Олегович Шпаков, Кира Викторовна Деркач — Fri, 29 Aug 2025 00:00:00 +0300

Экспрессируемый в щитовидной железе (ЩЖ) рецептор тиреотропного гормона (ТТГР) является ключевым компонентом сигнальной системы, регулируемой ТТГ (тиреотропным гормоном) и ответственной за синтез тиреоидных гормонов, рост и пролиферацию клеток ЩЖ. Рецептор ТТГ присутствует и в некоторых нетиреоидных тканях (костная ткань, орбитальные фибробласты и др.), контролируя их физиологические функции. Он имеет значительный по размеру эктодомен, где локализован высокоаффинный ортостерический сайт, с которым связывается ТТГ и аутоантитела к ТТГР, а также трансмембранный домен, который содержит значительное число аллостерических сайтов с различной локализацией. Активация ТТГР гормоном приводит к запуску множества сигнальных каскадов, опосредуемых через различные типы G-белков и β-аррестины. Селективность и эффективность активации этих каскадов во многом определяются аллостерическими механизмами, которые включают образование комплексов ТТГР, влияние на ТТГ-сигналинг «внутреннего» агониста, локализованного на С-конце шарнирной петли эктодомена ТТГР, статус N-гликозилирования ТТГ. Изменения активности ТТГР являются причинами большого числа заболеваний ЩЖ и ряда других патологий, однако в настоящее время регуляторы ТТГР в медицине практически не применяются. Другие варианты терапии не направлены непосредственно на ТТГР, с чем связаны многие их побочные эффекты. Поскольку использование лигандов ортостерического сайта ТТГР несет значительные риски, внимание исследователей привлекают лиганды его аллостерических сайтов, в том числе локализованных в трансмембранном канале. Они имеют широкий профиль фармакологической активности, включая регуляторы с собственной активностью (прямые и инверсионные агонисты, нейтральные антагонисты), модуляторы эффектов ТТГ (PAM, NAM, SAM, BAM) и регуляторы с комбинированной активностью (аго-PAM, аго-NAM), наделены умеренной активностью, не вызывая гиперактивации или полного блокирования ТТГР, во многих случаях демонстрируют селективность в отношении определенных сигнальных каскадов, сохраняют активность при пероральном введении. Тем самым они могут быть применены для лечения различных заболеваний ЩЖ, включая болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, первичный гипотиреоз, аденомы и рак ЩЖ, а также офтальмопатии Грейвса и заболеваний опорно-двигнательного аппарата. В обзоре систематизированы и проанализированы данные о разработанных нами и другими авторами низкомолекулярных аллостерических регуляторах ТТГР, оценены перспективы их применения в клинике.

ГОРМОНАЛЬНЫЙ ПРОФИЛЬ ПОТОМКОВ ПРЕНАТАЛЬНО СТРЕССИРОВАННЫХ САМЦОВ КРЫС С МОДЕЛИРОВАНИЕМ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОГО СТРЕССОВОГО РАССТРОЙСТВА В ПЕРИОД СПЕРМАТОГЕНЕЗА

Fri, 11 Jul 2025 00:00:00 +0300

В настоящее время возрастает число исследований, демонстрирующих трансгенерационное влиянии стресса матери и отца на различные функции потомков. Эффекты материнского (пренатального) стресса могут передаваться следующим поколениям потомков по мужской линии. Различные психопатологии у мужчин, такие как посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), проявляются у их детей в виде различных нарушений после рождения. В связи с этим цель настоящего исследования состояла в изучении последствий моделирования ПТСР (парадигма «стресс-рестресс») у пренатально стрессированных (ПС) самцов крыс до спаривания с интактными самками на активность гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАС) и содержание в крови половых гормонов потомков обоего пола. Исследовании выполнено не только на потомках ПС самцов и потомках ПС самцов с моделированием ПТСР до зачатия, но и на аналогичных группах потомков, полученных от контрольных самцов. Показано, что уже на 5-й день жизни наблюдается изменение активности ГГАС у потомков стрессированных самцов, преимущественно у потомков самцов. У половозрелых потомков независимо от пола и от группы стрессированных отцов обнаружено снижение базальной и стрессорной активности ГГАС, и ускоренное ее торможение после стрессорной активации. Выявлено снижение уровня тестостерона у потомков контрольных и ПС самцов с моделированием ПТСР, и снижение уровня эстрадиола у самок – потомков ПС самцов с моделированием ПТСР. Сделано заключение, что эффекты моделирования ПТСР у самцов крыс в период сперматогенеза на активность ГГАС их половозрелых потомков сходны и не зависят от пола потомков, и были ли самцы стрессированы пренатально. Сходное влияние ПТСР-подобное состояние самцов оказывает на уровень тестостерона потомков, что может снижать их репродуктивные способности в неблагоприятных условиях среды.

ВЛИЯНИЕ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ФОРМЫ ГРАНУЛОЦИТАРНОГО КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩЕГО ФАКТОРА НА ЭКСПРЕССИЮ ГЕНОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ

Fri, 11 Jul 2025 00:00:00 +0300

Классической функцией гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) является регуляция роста и дифференцировки нейтрофилов, однако при этом Г-КСФ играет важную роль в процессах фолликулогенеза, эмбриогенеза, имплантации и инвазии трофобласта, что формирует большой интерес к его применению в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Установлено, что внутриматочное введение Г-КСФ в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у пациенток с хроническим эндометритом и повторными неудачами имплантации повышает частоту наступления беременности, однако задействованные патогенетические механизмы его воздействия требуют дальнейшего изучения. Нами разработана липосомальная форма Г-КСФ, характеризующаяся большей биодоступностью при внутриматочном введении в сравнении с водным раствором Г-КСФ. В исследовании участвовали 22 пациентки с бесплодием, гипопластичным эндометрием и повторными неудачами протоколов ВРТ, пациентки на протяжении 6 месяцев получали терапию хронического эндометрита путем внутриматочного введения липосомальной формы Г-КСФ с частотой 2 раза в неделю. С помощью ПЦР в реальном времени определяли экспрессию генов TVP23A, IL10, TGF-β1 в биоптатах эндометрия до и спустя 6 месяцев лечения с помощью липосомальной формы Г-КСФ. Терапия липосомальной формой Г-КСФ достоверно снижала экспрессию гена TVP23A (p < 0.001), а также повышала экспрессию генов IL10 (p < 0.001) и TGF-β1 (p < 0.001) в эндометрии. Отмечалось достоверное (p < 0.001) увеличение толщины эндометрия (М-эха) с 5.6 ± 0.6 до 6.8 ± 0.8 мм. Полученные данные демонстрируют, что терапия хронического эндометрита с помощью внутриматочного введения липосомальной формы Г-КСФ в течение 6 месяцев нормализует экспрессию ряда генов, ассоциированных с хроническим воспалением эндометрия.

РОЛЬ ОКСИТОЦИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ НЕЙРОГЕНЕЗА, ВЫЗВАННЫХ СТРЕССОМ РАННЕГО ПЕРИОДА ЖИЗНИ: ИССЛЕДОВАНИЕ IN VITRO

Mon, 01 Sep 2025 00:00:00 +0300

Стресс раннего периода жизни (СРПЖ) вызывает долговременные изменения в нейропластичности, что ассоциируется с нарушением работы окситоцинергической системы. Однако молекулярные механизмы этих нарушений и возможности их коррекции остаются недостаточно изученными. В данной работе исследовано влияние СРПЖ, экзогенного окситоцина (OXT) и антагониста рецепторов окситоцина (атосибана) на клеточные процессы, связанные с гомеостазом и нейрогенезом в нейросферах in vitro. Нейросферы выделялись из субвентрикулярной зоны и пириформной коры головного мозга мышей линии CD 1 (возраст P60) контрольной и СРПЖ групп с последующим воздействием окситоцином (1 мкМ) или атосибаном (1 мкМ). Далее количественно оценивались уровень апоптоза, степень повреждения ДНК (H2AX) и экспрессия генов-маркеров нейрогенеза PSA-NCAM, Dcx, Tbr1, Gad67 и Vglut1 (qRT-PCR). Полученные данные показали, что СРПЖ увеличивал уровень апоптоза клеток и снижал экспрессию генов PSA-NCAM, Dxc и Gad67, при этом окситоцин приводил к уменьшению количества апоптотических клеток, но не оказывал влияния на экспрессию изучаемых генов, за исключением подавления Tbr1. В контрольных культурах окситоцин повышал экспрессию PSA-NCAM и Tbr1, одновременно снижая уровень Gad67, что может отражать его регулирующее влияние на баланс возбуждающей и тормозной передачи в развивающейся нейрональной сети. Стимуляция атосибаном при этом приводила к усилению апоптоза в контрольных образцах, подчеркивая роль окситоцинергической активности в поддержании жизнеспособности нейронов даже при отсутствии стресс-факторов. Полученные данные свидетельствуют о том, что СРПЖ вызывает долгосрочные нарушения нейрогенеза и клеточного гомеостаза, а модулирующее действие OXT зависит от исходного состояния клеток. Эти результаты подчёркивают потенциальную роль окситоцинергической системы в коррекции последствий СРПЖ.

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ МОДЕЛЕЙ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ, ИНДУЦИРОВАННЫХ ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОНОМ, У НЕПОЛОВОЗРЕЛЫХ И ПРЕПУБЕРТАТНЫХ САМОК КРЫС

Mon, 13 Oct 2025 00:00:00 +0300

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ), одно из наиболее распространенных эндокринных расстройств у женщин, приводит к снижению репродуктивного потенциала и бесплодию. Для его изучения применяют модели на грызунах, в том числе индуцированные дегидроэпиандростероном (ДГЭА). Однако они недостаточно изучены, в том числе в плане стимуляции овуляции у СПКЯ-крыс агонистами лютеинизирующего гормона, и это затрудняет их применение для разработки подходов для лечения СПКЯ. Цель работы состояла в сравнительном изучении и характеристике морфологических и биохимических показателей у животных с двумя наиболее часто применяемыми моделями СПКЯ, индуцированными шестинедельной обработкой неполовозрелых (23–25 дней) и трехнедельной обработкой препубертатных (45–47 дней) самок крыс с помощью ДГЭА, а также в оценке эффективности стимуляции овуляции у СПКЯ-крыс с помощью TP03, разработанного нами низкомолекулярного агониста рецептора лютеинизирующего гормона. Шестинедельная обработка ДГЭА неполовозрелых самок крыс приводила к развитию морфологии поликистозных яичников, снижению уровня прогестерона в крови и экспрессии овариальных генов, кодирующих ключевые стероидогенные белки (CYP11A1, CYP17A1) и металлопротеиназу ADAMTS-1, маркера овуляции. Обработка TP03 повышала уровень прогестерона, усиливала экспрессию генов Cyp11a1, Cyp17a1 и Adamts-1 и приводила к образованию желтых тел, но значительная часть из них была представлена лютеинизированными неразорвавшимися фолликулами. Трехнедельная обработка ДГЭА препубертатных самок также приводила к характерным чертам СПКЯ, но в меньшей степени влияла на экспрессию гена Adamts-1 и не вызывала образования дефектных желтых тел при стимуляции TP03. В этом случае среди СПКЯ-крыс были идентифицированы две подгруппы – с относительно низким и высоким уровнем прогестерона. Они существенно различались по экспрессии гена Cyp17a1 и по эффективности образования желтых тел нового цикла после обработки TP03. Таким образом, более длительная модель СПКЯ, индуцируемая ДГЭА у неполовозрелых самок крыс, хорошо подходит для изучения функциональных нарушений при тяжелых формах СПКЯ, в то время как модель СПКЯ, генерируемая у препубертатных крыс трехнедельной обработкой ДГЭА, более пригодна для изучения умеренно выраженных форм СПКЯ и оптимизации выбора стимуляторов овуляции, эффективных при этом заболевании.