Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова

РОЛЬ АКТИВАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ В РАЗВИТИИ И МЕТАСТАЗИРОВАНИИ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ

Fri, 24 Nov 2023 00:00:00 +0300

Система свертывания крови, состоящая из плазменного звена – активации тромбина и полимеризации фибрина, и сосудисто-тромбоцитарного звена, активно участвует в развитии онкологических заболеваний. Известно, что многие солидные опухоли экспрессируют тканевый фактор – «спусковой крючок» каскада реакций свертывания плазмы крови, что приводит к повышенному риску рак-ассоциированного тромбоза и венозного тромбоза у онкологических больных. Также давно известно, что тромбоциты – небольшие клеточные фрагменты, являющиеся основой тромбов – играют критическую роль в метастазировании, связываясь с опухолевой клеткой после ее выхода в кровеносный сосуд, «экранируя» ее от иммунной системы и способствуя адгезии и экстравазации опухолевой клетки в ткани и формирования метастаза. Кроме того, тромбоциты, будучи мобильными «складами» факторов роста, активно привлекаются и в некоторых случаях поглощаются опухолью, что способствует ее развитию и васкуляризации. Привлечение тромбоцитов происходит как через активацию системы свертывания крови в районе опухоли, так и путем экспонирования опухолью адгезионной поверхности. Активированные в окрестности опухоли тромбоциты привлекают и вызывают активацию нейтрофилов и образование ДНК-ловушек нейтрофилов (NETs), модулируя таким образом микроокружение опухоли. Кроме непосредственного взаимодействия, тромбоциты и опухолевые клетки обмениваются мРНК, микро-РНК и другими регуляторными молекулами через микровезикулы, при этом тромбоциты являются контейнерами для распространения по организму опухолевого генетического материала (циркулирующие нуклеиновые кислоты). В настоящем обзоре мы рассматриваем молекулярные механизмы участия тромбоцитов в развитии и метастазировании солидных опухолей, а также обсуждаем возможные варианты фармакологического прерывания этого взаимодействия.

РОЛЬ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ В РАЗВИТИИ ИНДУЦИРОВАННЫХ ИШЕМИЕЙ ПАТОЛОГИЙ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА

Леонид Юрьевич Коляскин, Алексей Михайлович Шибеко — Tue, 19 Dec 2023 00:00:00 +0300

Гематоэнцефалический барьер поддерживает гомеостаз головного мозга, обеспечивая регулируемый транспорт питательных веществ и макромолекул из кровотока. Его целостность нарушается при ряде патологических процессов, таких как ишемический инсульт, нейродегенеративные заболевания или воспаление. Это приводит к потере контроля над транспортными процессами из кровотока в головной мозг, что вызывает кровоизлияния, отеки и гибель тканей. Изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера в значительной степени осуществляется и регулируется семейством ферментов, отвечающим за перестраивание существующих сосудов, ангиогенез и ряд других физиологических и патологических процессов – матриксными металлопротеиназами. В данном обзоре представлены данные о структуре гематоэнцефалического барьера, о патологических изменениях, происходящих в нем под действием металлопротеиназ, о механизмах, регулирующих их активность, и о трудностях, сопряженных с исследованиями данных процессов.

ВЛИЯНИЕ ВНЕКЛЕТОЧНОГО АЦИДОЗА НА ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ВКЛАД KATP И TASK-1 КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ В РЕГУЛЯЦИЮ СОСУДИСТОГО ТОНУСА В РАННЕМ ПОСТНАТАЛЬНОМ ОНТОГЕНЕЗЕ

Wed, 15 Nov 2023 00:00:00 +0300

Активность многих белков и, как следствие, механизмов регуляции тонуса сосудов зависит от рН. Снижение рН (при некомпенсированном ацидозе), как правило, вызывает расслабление сосудов, что достаточно подробно изучено для взрослого половозрелого организма. Однако влияние ацидоза на механизмы регуляции сосудистого тонуса в раннем постнатальном периоде остается практически не исследованным. Целью данной работы было исследование влияния внеклеточного метаболического ацидоза на функциональный вклад калиевых каналов K_ATP и TASK-1 в регуляцию сосудистого тонуса в раннем постнатальном периоде. В работе моделировали некомпенсированный внеклеточный метаболический ацидоз (рН 6.8, эквимолярная замена NaHCO₃ на NaCl в растворе) и исследовали сократительные реакции подкожной артерии у крыс в возрасте 3 - 4 месяцев и крысят в возрасте 12 - 15 дней в изометрическом режиме. Оказалось, что сокращение артерий в ответ на действие агониста α₁-адренорецепторов метоксамина при рН 6.8 снижено по сравнению с нормальным рН 7.4 как у крыс в возрасте 3 - 4 месяцев, так и у 12- 15-дневных животных. Блокатор K_ATP-каналов глибенкламид не приводил к изменению реакций артерий на метоксамин ни при рН 7.4, ни при рН 6.8 ни в одной из возрастных групп. Блокатор TASK-1-каналов AVE1231 не изменял сократительные реакции артерий ни при одном из рН у крыс в возрасте 3 - 4 месяцев. Однако у 12- 15-дневных крысят прирост сократительных ответов на метоксамин под влиянием AVE1231 был меньше при рН 6.8, чем при рН 7.4. Таким образом, результаты данной работы демонстрируют, что ацидоз уменьшает сократительную активность артерий животных в возрасте 3 - 4 месяцев и животных в период раннего постнатального онтогенеза, при этом у последних антиконстрикторное влияние каналов TASK-1 снижается, а K_ATP-каналы не оказывают влияния на регуляцию тонуса сосудов ни при нормальном, ни при кислом значении рН ни в одной из возрастных групп.

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ У КРЫС С РАЗЛИЧНЫМИ ИНДИВИДУАЛЬНО-ТИПОЛОГИЧЕСКИМИ ОСОБЕННОСТЯМИ ПОВЕДЕНИЯ В МОДЕЛИ ПТСР ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ ДАЛАРГИНА

Sat, 18 Nov 2023 00:00:00 +0300

Исследованы морфологические изменения надпочечников у крыс-самцов Вистар после внутримышечного введения препарата «Даларгин» (синтетический аналог лей-энкефалина) в модели посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). По результатам тестирования в Т-лабиринте и приподнятом крестообразном лабиринте (ПКЛ) крыс разделили на группы: активные низкотревожные (АНТ), активные высокотревожные (АВТ), пассивные низкотревожные (ПНТ) и пассивные высокотревожные (ПВТ). У крыс группы АНТ под влиянием даларгина в модели ПТСР увеличились толщина пучковой зоны (zF) коры надпочечников (p < 0.05) на 14%, площадь ядер в клетках zF (p < 0.001) на 9.5% и площадь мозгового вещества (p < 0.05) на 21%. При развитии ПТСР-подобного состояния у АВТ крыс толщина пучковой зоны увеличилась (p < 0.05) на 10%, тогда как даларгин в модели ПТСР предотвратил это увеличение. Развитие ПТСР-подобного состояния у ПНТ крыс сопровождалось увеличением толщины пучковой зоны (p < 0.05) на 17% и уменьшением площади ядер в клетках зоны (p < 0.05) на 10.5%. Одновременно было обнаружено уменьшение площади мозгового вещества (p < 0.05) и площади ядер (p < 0.05) в клетках этой структуры на 41% и 8% соответственно. После инъекций даларгина площадь ядер в клетках мозгового вещества уменьшилась (p < 0.05) еще на 7%. У ПВТ крыс под воздействием даларгина в модели ПТСР было обнаружено увеличение (p < 0.01) толщины пучковой зоны на 23%. Сделано заключение, что эффекты даларгина на морфометрические показатели надпочечников при моделировании ПТСР определяются индивидуально-типологическими особенностями поведения.

ИЗМЕНЕНИЕ БАРОРЕФЛЕКТОРНОЙ РЕГУЛЯЦИИ РИТМА СЕРДЦА ПОСЛЕ “СУХОЙ” ИММЕРСИИ ПРОЯВЛЯЕТСЯ ПРИ ОРТОСТАЗЕ, НО НЕ ПРИ ОТРИЦАТЕЛЬНОМ ДАВЛЕНИИ НА НИЖНЮЮ ЧАСТЬ ТЕЛА

Sun, 19 Nov 2023 00:00:00 +0300

Соотношение низкочастотных (~0.1 Гц) волн длительности RR-интервала и систолического артериального давления (АД) отражает чувствительность кардиохронотропного барорефлекса. Гравитационная разгрузка может приводить к изменению чувствительности кардиохронотропного барорефлекса во время пассивного ортостатического теста (ОТ) и теста с созданием отрицательного давления на нижнюю часть тела (ОДНТ). Оба воздействия вызывают перераспределение крови в нижнюю часть тела, но ОТ сопровождается большей разгрузкой синокаротидных барорецепторов по сравнению с ОДНТ, и активацией вестибулосимпатического рефлекса, однако прямого сопоставления эффектов гравитационной разгрузки на чувствительность кардиохронотропного барорефлекса в этих тестах ранее не проводилось. Целью данной работы была проверка гипотезы о том, что влияние «сухой» иммерсии (наземная модель гравитационной разгрузки) на чувствительность кардиохронотропного барорефлекса у одних и тех же испытуемых будет ярче проявляться при ОТ, чем при ОДНТ, вызывающем сопоставимое по величине снижение ударного объема. Девять здоровых мужчин участвовали в двух тестированиях (до и после 7-дневной сухой иммерсии), включавших по пять 3-минутных ОТ (65°) и пять 3-минутных тестов ОДНТ (-35 мм рт. ст.) с последующим усреднением показателей для каждого воздействия. Амплитуду низкочастотных волн RR-интервала и систолического АД в диапазоне 0.05 - 0.13 Гц определяли с помощью вейвлет-анализа. Амплитуда низкочастотных волн систолического АД увеличивалась в обоих тестах, после гравитационной разгрузки - сильнее при ОТ. Амплитуда низкочастотных волн RR-интервала при обоих воздействиях снижалась, степень снижения не различалась между тестами и не изменялась под влиянием гравитационной разгрузки. α-коэффициент (отношение амплитуды низкочастотных волн RR-интервала и систолического АД) одинаково уменьшался в двух тестах до гравитационной разгрузки, однако после нее степень снижения α‑коэффициента увеличивалась при ОТ, но не изменялась при ОДНТ. Таким образом, влияние гравитационной разгрузки на чувствительность кардиохронотропного барорефлекса проявляется при ОТ, но не при ОДНТ, что может объясняться более выраженным влиянием ОТ на механизмы нервной регуляции ритма сердца.

ВЛИЯНИЕ ЖИВЫХ И ИНАКТИВИРОВАННЫХ ПРОБИОТИЧЕСКИХ ШТАММОВ LACTOBACILLUS ACIDOPHILUS И BIFIDOBACTERIUM ANIMALIS SUBSP. LACTIS НА РАЗМЕР ИНФАРКТА МИОКАРДА У КРЫС С СИНДРОМОМ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА

Mon, 20 Nov 2023 00:00:00 +0300

В рамках концепции оси «кишечник-сердце» появляются новые работы, подтверждающие эффективность применения пробиотических штаммов для повышения устойчивости миокарда к ишемическому-реперфузионному повреждению (ИРП) в условиях коморбидности. Остаётся открытым вопрос о том, является ли присутствие живых пробиотических бактерий необходимым условием реализации их кардиопротективного эффекта. Целью работы стало определение выраженности кардиопротективного эффекта живых и инактивированных пастеризацией пробиотических штаммов Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium animalis subsp. Lactis (BB-12) у крыс с синдромом системного воспалительного ответа (ССВО). Оценка устойчивости миокарда к ИРП проводилась на модели окклюзии-реперфузии левой коронарной артерии in vivo. Эксперименты выполнены на самцах крыс стока Wistar с улучшенным конвенциональным статусом с висцеральным ожирением, химически индуцированным колитом и антибиотик-индуцированным дисбиозом, что в совокупности обеспечивало формирование ССВО, на фоне перорального введения живых и инактивированных пробиотических бактерий. Размер инфаркта в группе с моделированием ССВО был значимо выше, чем в контрольной группе (43%(39;44) и 31%(28;35), (p < 0.05). В группе ССВО с введением инактивированных пробиотических бактерий размер инфаркта составлял (45%(37;48), не отличался от группы ССВО и был значимо выше, чем в контроле (p < 0.05). При этом размер инфаркта в группе с введением живых пробиотиков не отличался от такового в контроле и составлял 32%(28;37). Делается заключение, что у животных с ССВО имеются специфические особенности действия живых и инактивированных пробиотических микроорганизмов с сохранением кардиопротективного эффекта при использовании живых лакто- и бифидобактерий.

НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ ИНВЕРСИОННЫЙ АГОНИСТ РЕЦЕПТОРА ТИРЕОТРОПИНА АКТИВЕН КАК ПРИ ВНУТРИБРЮШИННОМ, ТАК И ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ

Mon, 20 Nov 2023 00:00:00 +0300

Аутоиммунный гипертиреоз (болезнь Грейвса), причиной которого являются стимулирующие аутоантитела к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ), и опухоли щитовидной железы, обусловленные конститутивно повышенной активностью этого рецептора, имеют широкое распространение и неблагоприятный прогноз. Препараты, используемые для их лечения, малоэффективны и имеют множество побочных эффектов. Одним из подходов для лечения этих заболеваний может стать применение аллостерических регуляторов рецептора ТТГ с активностью инверсионных агонистов. Цель работы состояла в изучении эффектов ранее разработанного нами соединения TP48 и нового соединения TPY5, относящихся к классу тиено[2,3-d]-пиримидинов, на базальные и стимулированные тиролиберином (TRH) уровни тиреоидных гормонов (ТГ) в крови крыс и на экспрессию генов, ответственных за синтез ТГ в щитовидной железе. Эффективность TP48 и TPY5 изучали как при внутрибрюшинном (в/б, 20 мг/кг), так и при пероральном (40 мг/кг) введении. С помощью иммуноферментного анализа оценивали уровни свободного (fT4) и общего (tT4) тироксина и свободного (fT3) и общего (tT3) трийодтиронина в крови, в том числе при стимуляции TRH (интраназально, 300 мкг/кг), с помощью ПЦР – экспрессию генов тиреопероксидазы (Tpo), тиреоглобулина (Tg), Na⁺/I^–-симпортера (Nis), дейодиназы 2-го типа (Dio2) и рецептора ТТГ (Tshr) в щитовидной железе. TPY5 при обоих способах введения снижал как базальные, так и стимулированные TRH уровни ТГ, в то время как TP48 подавлял продукцию ТГ только при в/б введении. Перорально вводимый TPY5 в значительной степени снижал базальную экспрессию гена Tpo и TRH-стимулированную экспрессию генов Tg и Dio2. Внутрибрюшинно вводимый TP48 снижал только TRH-стимулированную экспрессию генов Tg и Dio2. Достаточно неожиданно, что TPY5 (перорально) и TP48 (в/б) снижали базальную экспрессию гена Tshr и не предотвращали ее ингибирование, вызываемое TRH. Тем самым разработанное нами соединение TPY5 наделено активностью инверсионного агониста рецептора ТТГ, эффективно при пероральном способе доставки, который в большей степени востребован в медицине, и может рассматриваться как прототип фармакологических препаратов для лечения аутоиммунного гипертиреоза и опухолей щитовидной железы.

ВЛИЯНИЕ ИНТЕРВАЛЬНЫХ ГИПОКСИЧЕСКИХ ТРЕНИРОВОК В РАЗНЫХ РЕЖИМАХ НА ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ КРЫС

Mon, 20 Nov 2023 00:00:00 +0300

Разработка способов повышения адаптационных резервов организма и устойчивости к негативным факторам продолжает оставаться для физиологии актуальной проблемой, имеющей значительный трансляционный потенциал в сферах здравоохранения, спорта, космонавтики и народного хозяйства. Многолетние исследования авторов доказали перспективность в этом отношении гипоксического гипобарического кондиционирования в барокамере. В настоящем исследовании принципы гипобарического кондиционирования были перенесены на модель нормобарической прерывистой гипоксии/нормоксии, обусловленной вдыханием газовых смесей, которая широко используется в практике для интервальных гипоксических тренировок человека. С использованием автоматизированной установки проведен сравнительный экспериментальный анализ молекулярно-клеточных изменений крови крыс в ответ на трехдневные интервальные гипоксические тренировки при 9, 12 или 16% О₂ в смеси. Показано, что наибольшее по длительности и амплитуде влияние на показатели клинического анализа крови крыс оказывал наиболее интенсивный и эффективный режим 3 х 9% О₂, индуцируя увеличение числа эритроцитов, снижение вариативности их объемов, а также сдвигая баланс лимфокиновых и монокиновых эффектов в сторону реакции спокойной активации. В первые сутки после тренировок при 9 и 12% кислорода достоверно снижалась общая антиоксидантная способность сыворотки с последующей быстрой нормализацией, что укладывается в динамику реакции про- и антиоксидантных систем на неповреждающую гипоксию. Выявлен характерный для кондиционирования стимулирующий эффект всех изученных режимов интервальных тренировок на базальную и стрессорную кортикостероидную активность гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы. Все обнаруженные посттренировочные изменения могут быть отнесены к базисным адаптивным реакциям, способствующим повышению устойчивости к неблагоприятным факторам.

ДЕЙСТВИЕ КАРДАРИНА НА ФОРМИРОВАНИЕ ГИСТОПАТОЛОГИЧЕСКИХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ В ЛИТИЙ-ПИЛОКАРПИНОВОЙ МОДЕЛИ ВИСОЧНОЙ ЭПИЛЕПСИИ У КРЫС

Thu, 30 Nov 2023 00:00:00 +0300

Эпилепсия – тяжелое нервно-психическое заболевание, сопровождающееся развитием спонтанных рецидивирующих судорог и сопутствующих нарушений поведения, трудно поддающихся лечению. В последние годы активно исследуются нейропротекторные свойства агонистов рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR α, β/δ, γ) – ядерных транскрипционных факторов, участвующих в регуляции липидного и углеводного обмена, а также воспалительных сигнальных путей, вовлеченных в патогенез эпилепсии. Нейропротекторные свойства агонистов PPARγ неоднократно описаны в моделях эпилепсии, эффекты агонистов PPARβ/δ в этих моделях исследованы недостаточно. Целью работы являлось изучение эффектов введений агониста PPARβ/δ кардарина (GW 501516) на формирование гистопатологических и поведенческих нарушений крыс в литий-пилокарпиновой модели височной эпилепсии (TLE). Литий-пилокарпиновая модель – одна из лучших экспериментальных моделей хронической височной эпилепсии. В данной работе эпилепсию индуцировали введением пилокарпина крысам самцам Вистар в возрасте 7 недель через сутки после инъекции LiCl. Кардарин (2.5 мг/кг) вводили ежедневно в течение 7 дней после пилокарпина, первая инъекция – через сутки после введения пилокарпина. Тестирование поведения проводили через 2 - 3 месяца после индукции модели в тестах: Открытое поле, Чужак-резидент, Обследование новых предметов, спонтанное чередование в Y – образном лабиринте и Водный лабиринт Морриса. Забор мозга для гистологических исследований (оценка гибели нейронов, окраска по Нисcлю) производили после окончания поведенческих экспериментов, через 95 дней после индукции TLE. Показано, что у нелеченых крыс с TLE отмечается значительная гибель нейронов в гиппокампе и нарушения поведения: повышенная двигательная активность, тревожность, нарушения памяти, исследовательского и коммуникативного поведения. Карадрин не влиял на выживаемость нейронов гиппокампа, однако уменьшал проявление практически всех названных поведенческих нарушений за исключением гиперактивности. Таким образом, проведённое исследование показало перспективность использования агонистов PPARβ/δ для ослабления развития характерных для эпилепсии нарушений поведения.