Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова

СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ STING КАК МИШЕНЬ НЕЙРОПРОТЕКТОРНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

2025-06-30T15:21:10+03:00

Болезнь Паркинсона (БП) – одно из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний, характеризующееся гибелью дофаминергических нейронов и накоплением агрегатов белка альфа-синуклеина. Молекулярные механизмы, лежащие в основе патогенеза БП, остаются неизвестными, и как следствие, на сегодняшний день не существует нейропротекторной терапии. Однако недавнее исследование выявило связь между накоплением и агрегацией белка альфа-синуклеина, активацией ответа интерферонов I типа в микроглии и последующей нейродегенерацией. STING (Stimulator of interferon genes, стимулятор генов интерферона) – ключевой регулятор врожденного иммунитета, контролирующий продукцию интерферонов I типа и развитие воспалительных реакций. Его активация инициирует сигнальные каскады, регулирующие иммунные ответы, механизмы клеточной гибели и аутофагию. В контексте БП гиперактивация STING может способствовать прогрессированию нейровоспаления и последующей нейродегенерации. В связи с этим разработка ингибиторов STING, способных модулировать его активность, рассматривается как перспективное направление для терапии БП. Однако, учитывая многофункциональность STING в клетке, при разработке терапии БП на основе ингибирования STING необходимо учитывать баланс между его активностью и эффективностью действия. Такой баланс можно достичь при сочетанном применении ингибитора STING с другими соединениями, например, направленными на редукцию белка альфа-синуклеина. В данном обзоре рассматриваются структурные особенности и механизмы активации STING, его роль в регуляции клеточной гибели и аутофагии, а также потенциальные терапевтические стратегии ингибирования данного пути для разработки новых методов лечения БП, в частности, БП, ассоциированной с мутациями в гене GBA1.

ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ МЕМБРАННЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПРОГЕСТЕРОНА В ПРОЦЕССЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ У КРЫС

2025-06-30T15:21:10+03:00

Прогестерон выполняет главную роль в процессе подготовки женского организма к беременности и в ее сохранении. В женских репродуктивных органах обнаружены классические ядерные рецепторы прогестерона (nPRs), за счет взаимодействия с которыми прогестерон оказывает многочисленные эффекты в этих тканях. В последнее время обнаружены и мембранные рецепторы (mPRs) прогестерона в матке, плаценте, яичниках, молочных железах человека и животных. Предполагается, что эти рецепторы выполняют важные функции в сохранении беременности, в инициации родов. Однако их роль в этих процессах не изучена. Ранее в нашей работе были выявлены два соединения, имеющие сродство к mPRs разных подтипов, но при этом не взаимодействующие с nPRs. Их действие было продемонстрировано в различных клетках, но не было изучено in vivo. В данной работе главной целью было изучение действия одного из этих стероидов (LS-01) в классическом тесте на сохранение беременности у овариэктомированных самок крыс и на стимуляцию родового процесса для выявления роли mPRs. Для анализа главных мишеней действия селективного лиганда mPRs в матке была изучена экспрессия всех пяти подтипов mPRs, а также nPRs и мембранного компонента рецептора прогестерона (PGRMC1) до, в процессе и после окончания беременности. В результате проведенного исследования мы не выявили действия LS-01 ни на сохранение беременности, ни на стимуляцию родов у крыс. Однако изучение профиля экспрессии рецепторов прогестерона и корреляций этого профиля с концентрациями половых стероидов в сыворотке крови позволяет сделать предположение о разной роли подтипов мембранных рецепторов: прогестерон, действуя через mPRγ и nPRs, может способствовать сохранению беременности, а действуя через mPRβ, способствовать инициации родов. Для выявления функций разных подтипов mPRs в репродукции и тонкой регуляции этого процесса необходим поиск лигандов, селективных для каждого мембранного рецептора.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ АКТИВНОСТИ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ ФЕРМЕНТОВ В КИШЕЧНИКЕ ЛИЧИНОК GALLERIA MELLONELLA, СЕЛЕКТИВНЫХ К АНТИБИОТИКУ

2025-06-30T15:21:10+03:00

Накопление антибиотиков в биоценозах несет риски развития мультирезистентных микроорганизмов посредством горизонтального переноса генов устойчивости, изменения метаболизма у различных животных, в том числе человека. Данные изменения могут затрагивать структуру пищеварительных ферментов в кишечнике посредством переключения между различными классами и изоформами протеаз, экспрессией новых изоформ и существенно сказываться на пищеварении и устойчивости к патогенам. Настоящее исследование выполнено на личинках вощинной огнёвки Galleria mellonella, которых культивировали на диете с добавлением малых доз антибиотика на протяжении тридцати поколений (R-линия). Полученная нами R-линия показала значительную устойчивость этих насекомых к воздействию энтомопатогенных бактерий Bacillus thuringiensis (Bt). Инфицирование насекомых R-линии Bt показало полную потерю восприимчивости личинок к бактериям, и снижение общей активности протеолитических ферментов с первых суток после заражения, главным образом за счет подавления активности сериновых протеаз.

ВЛИЯНИЕ ЖИРОУГЛЕВОДНОЙ ДИЕТЫ РАЗНОГО СОСТАВА И ПРОБИОТИЧЕСКИХ ШТАММОВ НА ВЫРАЖЕННОСТЬ ИШЕМИЧЕСКИ- РЕПЕРФУЗИОННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ МИОКАРДА И ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ У КРЫС С СИСТЕМНЫМ ВОСПАЛЕНИЕМ

2025-06-30T15:21:10+03:00

Целью настоящего исследования являлось сравнение эффектов внутрижелудочного введения насыщенных и ненасыщенных жиров растительного и животного происхождения в течение 37 дней на выраженность ишемического-реперфузионного повреждения миокарда и поведенческие реакции у крыс с системным воспалением. Параллельно оценивались массовая доля жира в головном мозге и уровни ряда цитокинов и биологически активных вещества в плазме крови. Эффекты жироуглеводной диеты разного состава на экспериментальные конечные точки сравнивали с эффектом пробиотической терапии. Животные распределялись в одну из 7 групп (n = 8 в каждой группе): 1) контроль; 2) химически индуцированный колит на 30-й день эксперимента и трехдневное введение антимикробных препаратов; 3) пробиотическая коррекция: в течение последних 8 дней эксперимента вводили смесь пробиотических штаммов Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium animalis subsp. lactis; 4) подсолнечное масло и сахароза; 5) топленое масло и сахароза; 6) обезвоженный маргарин и сахароза; 7) топленый свиной жир + сахароза. Системный воспалительный ответ, возникающий при химически индуцированном колите в сочетании с транзиторным применением антимикробных препаратов, характеризовался увеличением количества лейкоцитов и повышением уровня провоспалительных цитокинов в крови, а также уменьшением массовой доли жира в головном мозге. Эти изменения уменьшали устойчивость миокарда к ишемическому-реперфузионному повреждению, но превентивное введение различных жироуглеводных композиций не оказало влияния на этот процесс. С другой стороны, системный воспалительный ответ сопровождался значимыми нарушениями условнорефлекторной деятельности, ориентировочно-исследовательского поведения и координационно-двигательной функции, тогда как пробиотическая терапия и жироуглеводная диета разного состава частично корректируют эти нарушения. Наиболее выраженное влияние на выбранные экспериментальные конечные точки оказывала жироуглеводная диета, в которой жировой компонент был представлен гидрогенизированным растительным жиром.

ВЛИЯНИЕ МИОКИНА ИРИСИНА НА ЦИРКАДИАННЫЙ РИТМ ПРОИЗВОЛЬНОЙ ЛОКОМОТОРНОЙ АКТИВНОСТИ КРЫС

2025-06-30T15:21:10+03:00

Эндогенный циркадианный осциллятор, расположенный в супрахиазматическом ядре млекопитающих, генерирует собственный ритм, период которого, обычно не соответствует в точности 24-часовой продолжительности суток, в связи с чем он нуждается в синхронизации с геофизическим суточным ритмом окружающего мира. В рамках одного из важнейших нефотических механизмов синхронизации циркадианных часов, их настройка базируется на информации о режиме и интенсивности физической активности. При этом роль ключевого молекулярного фактора синхронизации в данном механизме приписывают миокину ирисину, однако влияние ирисина на поведенческие циркадианные ритмы остается неизученным. В ходе настоящей работы в экспериментах на крысах-самцах Вистар впервые изучено влияние трёхкратного интраназального введения 0.5 мкг ирисина в условиях постоянной темноты в различные проецированные моменты трёх последовательных суточных циклов (ZT 2, ZT 6, ZT 10, ZT 14, ZT 18 и ZT 22) на циркадианный ритм произвольной локомоторной активности в беговом колесе. Введение ирисина в ZT 6 приводило к статистически значимому фазовому сдвигу медианы акрофазы ритма в сторону опережения на 0.6 ч (р < 0.05), сопровождавшемуся уменьшением суммарной локомоторной активности на 1666 оборотов колеса в сутки (р < 0.05). Интраназальное введение ирисина в другие моменты проецированного суточного цикла не приводило к статистически значимым фазовым сдвигам ритма и изменениям суммарной локомоторной активности. Ирисин не вызвал изменений периода циркадианного ритма независимо от времени введения. Полученные результаты являются экспериментальным подтверждением роли эндогенного ирисина как фактора нефотической синхронизации циркадианных часов супрахиазматического ядра, проявляющегося в отсутствие основного физиологического времязадателя – циклической афферентации от фоторецепторов сетчатки в соответствии с суточным режимом и интенсивностью мышечной активности в рамках функциональной оси «мышцы-мозг».

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭЛЕКТРОМИОГРАФИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИСПЫТУЕМЫХ ПРИ СЕНСОМОТОРНЫХ ТРЕНИНГАХ В РАЗЛИЧНЫХ СОЦИАЛЬНЫХ УСЛОВИЯХ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ В ДИАДАХ

2025-06-30T15:21:10+03:00

Цель данной работы – анализ амплитудно-спектральных показателей электромиограмм и их взаимосвязей с результативностью испытуемых при выполнении сенсомоторных тренингов в разных социальных условиях деятельности в диадах. Исследование проведено на 256 испытуемых. В качестве модели деятельности использовался сенсомоторный тренинг «Столбики» программно-аппаратного комплекса «БОС-Кинезис» (ООО «Нейротех», Таганрог) с биологической обратной связью от электромиографических сигналов с лучевого сгибателя кисти (лат. flexor carpi radialis) ведущей руки испытуемых, выполнявших задание в трех социальных контекстах: индивидуальном, соревновательном и кооперативном.

При исследовании характеристик ЭМГ (электромиограммы) сенсомоторной деятельности испытуемых в разных социальных условиях выявлены следующие половые различия: на индивидуальном этапе выше частотные характеристики ЭМГ у женщин, а при соревновании и кооперации – больше амплитуда и мощность спектра ЭМГ у мужчин. Динамика показателей ЭМГ женщин, в отличие от мужчин, сопряжена с изменением социальных условий деятельности. Вариабельность частотных характеристик спектра ЭМГ возрастала и у мужчин, и у женщин в совместных условиях деятельности. Обнаружен противоположный характер изменений вариабельности интегральной амплитуды и суммарной мощности спектра ЭМГ в совместных контекстах деятельности по сравнению с индивидуальным: рост этих показателей у мужчин, но снижение – у женщин. В женской выборке результативность тренингов положительно коррелировала со средними показателями частоты ЭМГ во всех контекстах деятельности, отрицательно – с амплитудой и мощностью спектра ЭМГ при кооперации. Результативность мужчин и женщин во всех условиях сенсомоторной деятельности отрицательно коррелировала с вариабельностью характеристик ЭМГ.

Результаты исследования вносят вклад в понимание особенностей реализации произвольных движений человека при выполнении сенсомоторных заданий в различных условиях социальных взаимодействий. Полученные данные могут лечь в основу выявления прогностических критериев эффективности совместной сенсомоторной деятельности для создания методик подбора успешно действующих команд и оптимизации производственных процессов.

ПОЛИФЕНОЛЫ ГРЕБНЕЙ ВИНОГРАДА VITIS VINIFERA L. РЕГУЛИРУЮТ МЕТАБОЛИЗМ ЭТИЛОВОГО СПИРТА И СНИЖАЮТ ЕГО ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ У КРЫС

2025-06-30T15:21:10+03:00

В процессе исследования оценивалось влияние экстракта из гребней (кисти после отделения ягод) винограда Vitis vinifera L., обогащенного полифенольным комплексом, на элиминацию этанола и активность алкогольдегидрогеназы (АДГ) и альдегиддегидрогеназы (АлДГ) в печени крыс в условиях хронической алкогольной интоксикации. Общее содержание полифенолов в полученном экстракте составило 53.12 ± 1.25 мг-экв ГК/г сухого экстракта (мг-эквивалент галловой кислоты/г) и флавоноидов – 8.02 ± 2.6 мг-экв Кв/г сухого экстракта (мг-эквивалент кверцетина/г). Под действием 5%-ного экстракта из гребней винограда (ЭГВ), добавленного в 15%-ный раствор этанола, наблюдалось снижение потребления этилового спирта животными, как в условиях свободного доступа, так и принудительного контакта с этанолом. Сравнительный анализ фармакокинетических параметров этанола в крови крыс показал, что добавка ЭГВ приводит к снижению элиминации этанола из организма, о чем свидетельствует увеличение времени полувыведения (T_1/2) и уменьшение константы элиминации этанола (K_el). Установлено, что комплекс полифенолов, содержащихся в экстракте растительного происхождения, играет важную роль в метаболизме этилового спирта в организме животных, оказывая воздействие на ферменты, участвующие в его окислении. Действие ЭГВ приводит к увеличению редуктазной активности АДГ в печени, что помогает предотвратить накопление высокотоксичного ацетальдегида в организме. Данный факт подтверждается снижением активности фермента АлДГ в печени крыс, как с низкой, так и высокой константой Михаэлиса. Комплекс полифенолов, выделенный из виноградных гребней, может стать эффективным средством для защиты организма от токсического воздействия высоких доз этилового спирта.

РОЛЬ ГАМК-РЕЦЕПТОРОВ В РАЗВИТИИ СУДОРОГ, ИНДУЦИРОВАННЫХ ГИПЕРБАРИЧЕСКИМ КИСЛОРОДОМ

2025-06-30T15:21:10+03:00

Использование гипербарического кислорода (ГБО₂) в медицине и при подводных погружениях сопряжено с риском его токсического (судорожного) действия на ЦНС, патофизиологические механизмы которого изучены недостаточно. Распространенной гипотезой о механизме ГБО₂-вызываемых судорог является представление о том, что экстремальная гипероксия подавляет ГАМК-ергическую функцию с последующим усилением возбуждения ЦНС, приводящего к судорогам. Дефицит ГАМК-ергической функции в ГБО₂ обусловлен снижением синтеза медиатора, тогда как вовлечение других компонентов тормозной нейротрансмиссии, в частности, рецепторов ГАМК, остается неясным. Целью настоящей работы являлось изучение причастности ГАМК-рецепторов к развитию гипербарических кислородных судорог. При выполнении работы оценивались моторные судороги в ГБО₂ у крыс, которым перед гипероксической экспозицией в боковой желудочек головного мозга вводили агонисты ГАМК-рецепторов: мусцимол или баклофен. Аффинность рецепторов ГАМК к этим препаратам оценивалась также на фоне повышенного уровня мозговой ГАМК, вызываемого внутрижелудочковым введением нипекотовой кислоты. Новыми данными выполненных исследований являются: (а) активация ГАМК-А рецепторов с помощью мусцимола задерживала появление судорог в ГБО₂, (б) агонист ГАМК-В рецепторов - баклофен ослаблял развитие гипербарических кислородных судорог, но его противосудорожный эффект был достоверно ниже, чем у мусцимола, (в) противосудорожная эффективность мусцимола и баклофена сохранялась при повышении внеклеточного ГАМК, вызываемого ингибированием ГАМК-транспортеров с помощью нипекотовой кислоты. Аффинность ГАМК-А и ГАМК-В рецепторов к тормозному нейромедиатору не изменялась в условиях гипербарической гипероксии.

ПОИСК ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ОКНА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ИНТРАНАЗАЛЬНО ВВОДИМОГО ИНСУЛИНА У КРЫС С ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИЕЙ И ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ЕГО НЕЙРОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ

2025-06-30T15:21:10+03:00

Ишемия головного мозга представляет собой значимую медико-социальную проблему, вследствие чего актуальной является разработка эффективных нейропротекторов для ее коррекции. Поскольку ишемия мозга имеет сложный патогенез с длительным восстановительным периодом, то наибольший интерес представляют препараты с плейотропным действием, в том числе интраназально вводимый инсулин (ИВИ), который, поступая в мозг, через центральные механизмы регулирует метаболизм, оказывает нейропротекторное и нейромодуляторное воздействие. ИВИ эффективен при нейродегенеративных заболеваниях, но данные о его нейропротекторном эффекте при церебральной ишемии фрагментарны. Целью работы был поиск «терапевтического окна» и оценка механизмов нейропротекторного эффекта ИВИ при его использовании у крыс с церебральной ишемией. ИВИ вводили крысам, перенесшим двухсосудистую ишемию переднего мозга, через 2 и 4 ч после эпизода ишемии в дозе 0.5 МЕ/крыса/сутки и далее ежедневно в течение 7 дней постишемического периода. Показано, что ИВИ более эффективен при обработке через 2 ч после ишемического эпизода в сравнении с его введением через 4 ч, несмотря на последующее семидневное введение. При введении через 2 ч ИВИ поддерживает экспрессию генов инсулинового сигналинга в гиппокампе. Он нормализует количество клеток в СА1-области гиппокампа, стимулирует экспрессию гена антиапоптотического белка Bcl-2 и снижает экспрессию генов Gfap и Aif1, маркеров астроцитов и микроглии, что свидетельствует о его противовоспалительном эффекте. Обнаружено, что ИВИ стимулирует активность тиреоидной системы, препятствуя развитию постишемического гипотиреоза, что также может вносить вклад в ИВИ-опосредуемую нейропротекцию. Все эти эффекты были слабо выражены или не выявлялись при введении ИВИ через 4 ч после ишемии. Таким образом, нами впервые описано «терапевтическое окно» для применения ИВИ при церебральной ишемии и оценены некоторые механизмы его нейропротекторного действия. Полученные данные открывают перспективы для разработки новых стратегий нейропротекции при ишемии мозга.

МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ПОДОБИЯ КОНТУРОВ СЕРОГО ВЕЩЕСТВА НА ПОПЕРЕЧНЫХ СРЕЗАХ СПИННОГО МОЗГА МЛЕКОПИТАЮЩИХ

2025-06-30T15:21:10+03:00

Спинной мозг подразделяется на сегменты; нейронные сети различных групп сегментов контролируют, в частности, локомоцию и висцеральные функции. Сегменты спинного мозга являются важными топографическими ориентирами при осуществлении экспериментальных и лечебных воздействий. Однако определение точного положения сегментов in vivo (особенно автоматизированное) сопряжено со значительными трудностями: у млекопитающих часть сегментов спинного мозга смещена рострально (восходит) по отношению к одноимённым позвонкам, причем степень восхождения несколько варьирует даже в рамках одного вида. Одним из решений проблемы может быть использование эталонных изображений срезов сегментов, взятых, например, из гистологических атласов спинного мозга. В данной работе исследованы различные методы анализа подобия контуров серого вещества на поперечных срезах спинного мозга млекопитающих, позволяющие определить принадлежность среза к определенному сегменту. Рассмотрены методы анализа срезов, полученных от одного животного (основаны на использовании коэффициента Жаккара, метрики расстояний между контурами, корреляционном анализе R-φ кривых или же инвариантных моментах Ху), а также методы сравнения изображения сегментов спинного мозга с эталонными (корреляционный анализ R-φ кривых, инвариантные моменты Ху). Полученные результаты позволяют предположить, что метод определения сегментов путём сравнения томографических или гистологических изображений поперечных срезов спинного мозга на разных уровнях с некоторой базой данных, содержащей набор эталонных изображений срезов конкретных сегментов, основанный на инвариантных моментах Ху, является наиболее эффективным из рассмотренных.