Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова

РОЛЬ АУТОФАГИИ В ИШЕМИЧЕСКОМ И РЕПЕРФУЗИОННОМ ПОВРЕЖДЕНИИ СЕРДЦА

2020-02-15T10:04:05+03:00

Ишемия/реперфузия (И/Р) сердца приводит к усилению аутофагического потока. Прекондиционирование стимулирует аутофагический поток за счёт активации киназы AMPK и PI3-киназы при ингибировании киназы mTOR. Кардиопротекторный эффект посткондиционирования связан с активацией аутофагии и повышением активности NO-синтазы и AMPK. И/Р стимулирует аутофагию, а гонадэктомия её подавляет. Адаптация к гипоксии оказывает кардиопротекторный эффект, который, возможно, связан с активацией аутофагии. Возможно, что негативный эффект жировой диеты на толерантность сердца к И/Р связан с ингибированием аутофагии. Голодание стимулирует аутофагию, этот эффект сопровождается повышением толерантности сердца к действию И/Р. Окислительный стресс стимулирует аутофагию при И/Р сердца. Супероксидный радикал, генерируемый НАДФН-оксидазой, выступает в роли триггера аутофагии, по-видимому, за счёт активации киназы AMPK. Есть основания полагать, что киназы AMPK, GSK-3β, JNK, MEK и ERK стимулируют аутофагию, а mTOR, Akt- и PI3-киназа ингибируют аутофагию при И/Р сердца. Установлено, что транскрипционные факторы FoxO1, FoxO3, NF-κB и HIF-1α усиливают аутофагию при И/Р сердца. Транскрипционные факторы STAT1 и p53 ингибируют аутофагию в условиях И/Р сердца. miR-325, miR-145 и miR-144 симулируют аутофагию, а miR-30a, miR-221, miR-638 и miR-144 ингибируют аутофагию при И/Р сердца. Представленные данные свидетельствуют, что H₂S повышает толерантность сердца к действию И/Р и ингибирует аутофагию. Гемоксигеназа-1 стимулирует аутофагию и предупреждает повреждение митохондрий при гипоксии/реоксигенации кардиомиоцитов. Активация аутофагии во время И/Р может быть протекторной или повреждающей в зависимости от экспериментальной модели. Инфаркт-лимитирующий эффект зависит не только от того, как влияет то или иное соединение на аутофагию, но и от того, как оно влияет на апоптоз, некроптоз и некроз кардиомиоцитов при И/Р сердца.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ И ОРГАНИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВАХ

2020-02-13T12:03:34+03:00

Моделирование психических расстройств на животных играет важную роль в изучении патофизиологических основ поведения и трансляции этих данных для выявления новых механизмов развития, биомаркеров и потенциальных методов терапии психических расстройств у человека. В статье представлен обзор литературы, посвященной моделированию болезни Альцгеймера, когнитивных нарушений при деменции сосудистого типа и органическом заболевании головного мозга на животных. Освещены фармакологические и генетические модели, их механизмы и характерные проявления. В то время как фармакологические модели широко применяются в исследованиях патогенеза и терапии когнитивных нарушений на протяжении многих лет, более современные, обладающие своими преимуществами трансгенные модели становятся всё более популярными в последние годы. Сейчас не существует модели, которая бы сочетала в себе все когнитивные, поведенческие, биохимические и гистологические нарушения, характерные для определённого вида деменции, однако разнообразие модельных животных открывает широкие возможности для доклинических исследований.

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА К УЛЬЦЕРОГЕННЫМ ФАКТОРАМ И АКТИВНОСТЬ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-АДРЕНОКОРТИКАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ РАЗВИТИИ СТРЕПТОЗОТОЦИН-ИНДУЦИРОВАННОГО ДИАБЕТА

2020-02-13T12:03:35+03:00

В настоящем обзоре проведен анализ данных литературы и полученных нами экспериментальных результатов о чувствительности слизистой оболочки желудка к ульцерогенным факторам и активности гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАКС) при развитии стрептозотоцин-индуцированного диабета у крыс. Проведенный анализ позволил заключить: а) уже в ранние сроки развития диабета (через 3 суток после введения стрептозотоцина) у крыс наблюдается увеличение чувствительности желудка к ульцерогенному стимулу и повышение уровня кортикостерона в крови, сопровождающееся катаболическим эффектом, наблюдаемые изменения усугубляются при дальнейшем развитии патологического процесса; б) развитие диабета приводит к хронической активации ГГАКС, о чем свидетельствует повышение базального и стрессорного уровня кортикостерона, наряду с гипертрофией надпочечников, в разные сроки после введения стрептозотоцина; в) повышенный уровень кортикостерона в крови крыс с диабетом ответственен за катаболический эффект и, частично, за повышенный уровень глюкозы в крови; г) кортикотропин-рилизинг фактор (КРФ), как экзогенный, так и эндогенный, способен оказывать гастропротективное влияние не только у контрольных животных, но и у крыс с со стрептозотоцин-индуцированным диабетом; КРФ-рецепторы 1 и 2 типа участвуют в опосредовании этого эффекта.

МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ И ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМ

2020-02-13T12:03:37+03:00

В обзоре рассмотрены механизмы взаимодействия сердечно-сосудистой и дыхательной систем при естественном дыхании и искусственной вентиляции легких. Отмечены взаимосвязи между сдвигами внутригрудного давления, венозного возврата крови к сердцу и сердечного выброса; изменениями внутригрудного давления и легочной гемодинамики; величиной внутригрудного давления и сократимостью правого и левого желудочков сердца; сменой фаз дыхания и сдвигами частоты сердечных сокращений; изменениями деятельности дыхательной мускулатуры и системы кровообращения. Фазные колебания венозного кровотока (увеличение на вдохе и снижение на выдохе) проявляются в результате сдвигов как внутригрудного, так и трансдиафрагмального давления. Однако присасывающее действие грудной клетки на среднюю величину венозного притока практически отсутствует. При смене фаз дыхания изменения венозного возврата и легочного кровотока противоположны сдвигам сердечного выброса и артериального давления, что обусловлено изменениями емкости и сопротивления сосудов легких. В условиях искусственной вентиляции легких с положительным давлением в конце выдоха сдвиги сердечного выброса зависят от соотношений величин венозного возврата крови к сердцу, сократимости миокарда правого желудочка, оттока крови по легочным венам и сократимости миокарда левого желудочка. При взаимодействии систем дыхания и кровообращения важное значение имеют рефлекторные нейрогенные влияния на сердце и сосуды с рецепторов легких и дыхательных мышц.

СВЯЗЬ ПЕРИОДИЧЕСКИХ МОДУЛЯЦИЙ СЕРДЕЧНОГО РИТМА С УРОВНЕМ АКТИВНОСТИ СЕНСОМОТОРНОЙ КОРЫ

2020-02-13T12:03:33+03:00

Актуальность исследования обусловлена недостатком работ, дающих физиологическое обоснование параметров вариабельности сердечного ритма и ее связи с биоэлектрической активностью сенсомоторной коры головного мозга в процессе когнитивной деятельности. Цель исследования: определить связи периодических модуляций сердечного ритма с уровнем активности сенсомоторной коры в процессе когнитивной деятельности. Объем выборки составил 42 курсанта первого курса Военного института (военно-морского) Военного учебно-научного центра Военно-морского флота «Военно-морская академия». Средний возраст обследуемых ‒ 18±0,7 лет. Использовались методы электроэнцефалографии и электрокардиографии. Взаимосвязь вариабельности сердечного ритма с уровнем активности сенсомоторной коры головного мозга оценивалась одновременно с предъявлением психофизиологических методик – «Красно-черные таблицы Шульте–Платонова», «Часы с поворотом», «Реакция на движущийся объект» (РДО), «Устный счет» при закрытых глазах. Эти методики были направлены на оценку восприятия, селективного внимания, рабочей памяти, пространственной ориентации и мышления.

Установлено, что при решении задач на восприятие изменений пространственно-временных событий (РДО) обнаруживаются отрицательные корреляции между активностью сенсомоторной коры левого полушария и значениями амплитуд модуляций сердечного ритма в частотной зоне около 0,05 (0,043-0,056) колебаний на кардиоинтервал (кол/ки). При выполнении арифметических задач (Устный счет при закрытых глазах) такие корреляции обнаружены на частотах около 0,13 кол/ки (0,126-0,136 кол/ки), а в ходе выполнения задач на пространственную ориентацию (Часы с поворотом) – на частотах около 0,44 кол/ки (0,430-0,446 кол/ки).

Связь амплитуды модуляций на частотах 0,3 – 0,45 кол/ки с уровнями активности сенсомоторной коры стабильно отмечается во всех функциональных пробах. Процессы активации сенсомоторной коры, вызванные когнитивной нагрузкой, сопровождаются уменьшением амплитуды периодических колебаний сердечного ритма на частотах от 0,05 до 0,13 кол/ки.

ПАРВАЛЬБУМИН-СОДЕРЖАЩИЕ ЭНТЕРАЛЬНЫЕ МЕТАСИМПАТИЧЕСКИЕ НЕЙРОНЫ В ПОСТНАТАЛЬНОМ ОНТОГЕНЕЗЕ

2020-02-15T10:16:26+03:00

Кальций-связывающий белок парвальбумин селективно экспрессируется в различных популяциях нейронов центральной и периферической нервной системы. Локализация и процентный состав парвальбумин-иммунореактивных нейронов определялся в нейронах метасимпатических энтеральных узлов тонкой и толстой кишки у крыс разного возраста (1, 10, 20, 30, 60 суток и 2 года). В межмышечном сплетении парвальбумин-иммунореактивные нейроны выявляются в онтогенезе с момента рождения и до старости, при этом их процент в межмышечном сплетении тонкой кишки возрастает с 10 по 20 сутки жизни, в межмышечном сплетении толстой кишки - в первые 10 суток жизни. В подслизистом сплетении тонкой и толстой кишки у новорожденных крыс парвальбумин отсутствует и определяется с 10-х суток жизни. Процент парвальбумин-иммунореактивных нейронов в послизистом сплетении увеличивается между 10-ми и 20-ми сутками жизни. При старении доля парвальбумин-иммунореактивных нейронов в межмышечном и подслизистом сплетениях достоверно не меняется. Таким образом, в раннем постнатальном онтогенезе происходит увеличение доли парвальбумин-иммунореактивных нейронов в интрамуральных метасимпатических узлах кишки. Вероятно, данное увеличение связано с буферной ролью парвальбумина в отношении ионов Са²⁺.

GLY-PRO И АДАПТИВНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ МНОГОКОМПОНЕНТНОМ СТРЕССЕ

2020-02-13T12:03:36+03:00

В настоящем исследовании было изучено влияние пептида глицил-пролина (Gly-Pro) на показатели реактивности и адаптивного потенциала при стимуляции парасимпатической нервной системы карбахолом в условиях последовательного сочетанного воздействия трех стрессирующих факторов: иммобилизации, оперативного вмешательства и процедуры инъекции. Последовательное сочетанное воздействие оперативного вмешательства в виде наложения лигатуры на пилорический отдел желудка, иммобилизации и процедуры инъекций физиологического раствора на фоне карбахола позволило выявить 4 варианта ответа организма крыс. Эти варианты характеризовались различными комбинациями содержаний кортикостерона и отдельных субпопуляций лейкоцитов. Все варианты ответов сопровождались развитием стресса, на что указывали индексы напряженности адаптации. Самые глубокие стрессорные реакции наблюдали у животных после иммобилизации и операции и сочетанном воздействии инъекций физиологического раствора и карбахола. Gly-Pro за счет модулирования парасимпатического звена вегетативной нервной системы и, вероятно, прямого влияния на надпочечники изменял содержание кортикостерона, отдельных субпопуляций лейкоцитов и индекса напряженности адаптации при многокомпонентном стрессе. В случае введения пептида одновременно с карбахолом, по-видимому, он действовал по резистентному (сопротивление, противодействие) пути адаптации, а в случае его предварительного введения перед карбахолом– по типу толерантности (выносливость, терпеливость).

ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ НЕРЕЦЕПТОРНОЙ ТИРОЗИНКИНАЗЫ c-Abl В РЕГУЛЯЦИИ р53-ЗАВИСИМОЙ АКТИВАЦИИ ERK1/2-ЗАВИСИМОГО КАСКАДА

2020-02-15T10:19:34+03:00

Белок р53 является транскрипционным фактором, который в ответ на клеточный стресс запускает старение, остановку клеточного цикла, или апоптоз. Данные литературы свидетельствуют о том, что проапоптозный белок р53 участвует не только в апоптозе, но и в регуляции процессов нейрональной дифференцировки, а также оказывает активирующее влияние на ERK1/2 сигнальный каскад. Однако до сих пор нет точного ответа на вопрос, касающийся характера и механизмов влияния р53 на сигнальный каскад ERK1/2. В данной работе мы провели анализ внутриклеточных механизмов, опосредующих активирующее влияние р53 на ERK1/2. Исследование было проведено на недифференцированных клетках линии РС12. Для кратковременной активации TrkA-рецепторов в среду добавляли фактор роста нервов NGF. Результаты показали, что активация p53 введением Nutlin-3 привела к повышению активности TrkA/cRaf/ERK каскада и нерецепторной киназы c-Abl. Ингибирование c-Abl на фоне активации р53 не изменило активность TrkA-рецепторов, но при этом сохранялась повышенная активность cRaf и ERK1/2. Однако сочетанное введение Nutlin-3 и ингибиторов c-Abl и TrkA-рецепторов привело к значительному снижению активности ERK1/2. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что р53 оказывает активирующее влияние на ERK1/2 каскад как опосредованно, в составе комплекса р53/c-Abl и активируя Trk-рецепторы, так и независимо от c-Abl, влияя на ERK1/2 каскад на уровне или выше cRaf.

РАННИЕ СТЕРОИДОГЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ГОНАДОТРОПИНА И НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО АГОНИСТА РЕЦЕПТОРА ЛЮТЕИНИЗИРУЮЩЕГО ГОРМОНА ПРИ ВВЕДЕНИИ ИХ СУБМАКСИМАЛЬНЫХ ДОЗ САМЦАМ КРЫС

2020-02-13T12:03:39+03:00

Рецепторы лютеинизирующего гормона (ЛГ) играют ключевую роль в регуляции стероидогенеза в семенниках. Они могут быть активированы гонадотропинами – ЛГ и хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ), и низкомолекулярными агонистами, в том числе, производными тиено-[2,3-d]пиримидинов, которые связываются с аллостерическим сайтом, расположенным в трансмембранном канале рецептора ЛГ. Ранее были выявлены различия в стероидогенных эффектах гонадотропинов и тиено-[2,3-d]пиримидинов в экспериментах in vitro и при длительном введении самцам крыс, но их ранние стероидогенные эффекты в семенниках, в том числе, при введении в субмаксимальных дозах, практически не изучены. Целью работы было изучить влияние однократного введения самцам крыс субмаксимальных доз ХГЧ и тиено-[2,3-d]пиримидинового производного TP03 на уровень тестостерона (Т) в крови и на экспрессию генов стероидогенных белков и паттерн стероидных гормонов, прекурсоров Т, в семенниках в течение 5 ч после такой обработки. Показано, что TP03 (15 мг/кг) и ХГЧ (50 МЕ/крысу) через 30 мин после введения крысам повышают интратестикулярные уровни Т и его прекурсоров – 17-гидроксипрогестерона и андростендиона, а также снижают уровень прегненолона, что указывает на его расходование для синтеза прогестерона. Экспрессия генов стероидогенных белков значимо менялась через 3 ч после введения препаратов – при введении TP03 и ХГЧ повышалась экспрессия генов Star и Cyp17a1, кодирующих транспортный белок StAR и цитохром Р450-17α, ключевые компоненты системы стероидогенеза. При этом выявлены различия между уровнем экспрессии гена Hsd17b, кодирующего дегидрогеназу HSD17β, содержание которой было выше в группе с обработкой ХГЧ в сравнении с группой, обработанной TP03. Через 1 и 3 ч после обработки крыс ХГЧ прирост уровня Т в крови был выше, чем в группе с обработкой TP03, но уже через 5 ч уровни Т в обеих группах крыс были сопоставимыми, что обусловлено ослаблением стероидогенного эффекта ХГЧ при сохранении такового TP03. Таким образом, несмотря на сходство ранних стероидогенных эффектов TP03 и ХГЧ, применяемых в субмаксимальных дозах, уже в первые часы после их введения крысам начинают выявляться особенности их влияния на тестикулярный стероидогенез, которые при длительном введении приводят к существенным различиям в их стероидогенной активности.