ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕВЕНТИВНОЙ ТЕРАПИИ С ИНДУКТОРОМ ШАПЕРОНОВ U133 В МОДЕЛИ ДОКЛИНИЧЕСКОЙ СТАДИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА У ПОЖИЛЫХ КРЫС
PDF

Ключевые слова

болезнь Паркинсона
нейровоспаление
агрегат α-синуклеина
фосфорилированный α-синуклеин
черная субстанция
пожилая крыса

Как цитировать

Белан, Д. В., Полоник, С. Г., & Екимова, И. В. (2020). ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕВЕНТИВНОЙ ТЕРАПИИ С ИНДУКТОРОМ ШАПЕРОНОВ U133 В МОДЕЛИ ДОКЛИНИЧЕСКОЙ СТАДИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА У ПОЖИЛЫХ КРЫС. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 106(10), 1251–1265. https://doi.org/10.31857/S0869813920100027

Аннотация

Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с преимущественным поражением дофамин (ДА-)ергических нейронов нигростриатной системы головного мозга. БП чаще всего поражает пожилых людей и относится к числу неизлечимых. Нарушение конформации белка α-синуклеина и его гиперфосфолирование, а также развитие хронического нейровоспаления являются основными звеньями патогенеза нейродегенерации при БП. Фармакотерапия, направленная на мобилизацию стресс-индуцируемого шаперона Hsp70, играющего решающую роль в контроле качества белковых молекул и обладающего иммуномодулирующей активностью, представляется перспективной для разработки превентивной терапии БП. В настоящем исследовании в модели доклинической стадии БП у крыс пожилого возраста, созданной путем интраназального введения ингибитора протеасом лактацистина, применена терапия, основанная на системном введении индуктора шаперона Hsp70 – низкомолекулярного хиноидного соединения U133 (ацетилированного 2,3,7-трис-О-глюкозида эхинохрома). Показано, что соединение U133 вызывает отставленное во времени повышение содержания Hsp70 в компактной части черной субстанции (кчЧС) у пожилых животных. Превентивная Hsp70-индуцирующая терапия с U133 в модели доклинической стадии БП у крыс пожилого возраста ослабляет процесс нейродегенерации в кчЧС и противодействует развитию нейровоспаления. При этом отмечается уменьшение количества агрегированного α-синуклеина и регрессия посттрансляционно модифицированного фосфорилированного по Ser129 α-синуклеина. Полученные данные свидетельствуют, что пролекарство, низкомолекулярный препарат U133, обладает значимым терапевтическим потенциалом при развитии Паркинсон-подобной патологии в пожилом возрасте. Результаты исследования имеют научно-практическую значимость для разработки инновационной технологии превентивной фармакотерапии БП на основе отечественного препарата U133.

https://doi.org/10.31857/S0869813920100027
PDF

Литература

Erkkinen M.G., Kim M.O., Geschwind M.D. Clinical neurology and epidemiology of the major neurodegenerative diseases. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 10(4): a033118. 2018.

Fujita K.A., Ostaszewski M., Matsuoka Y., Ghosh S., Kitano H., Balling R. Integrating pathways of parkinson’s disease in a molecular interaction map. Mol. Neurobiol. 49(1): 88–102. 2014.

Braak H., Ghebremedhin E., Rьb U., Bratzke H., Del Tredici K. Stages in the development of Parkinson’s disease-related pathology. Cell Tissue Res. 318(1): 121–134. 2004.

Verma M., Basu S., Singh M., Rachana R., Kaur S., Goel N. Molecular Interactions of a-Synuclein, Mitochondria, and Cellular Degradation Pathways in Parkinson’s Disease. Qual. Control Cell. Protein Neurodegener. Disord. 212–234. 2020.

Rocha E.M., De Miranda B., Sanders L.H. Alpha-synuclein: Pathology, mitochondrial dysfunction and neuroinflammation in Parkinson’s disease. Neurobiol. Dis. 109: 249–257. 2018.

Giasson B.I., Duda J.E., Murray I.V.J., Chen Q., Souza J.M., Hurtig H.I., Ischiropoulos H., Trojanowski J.Q., Lee V.M.-Y. Oxidative Damage Linked to Neurodegeneration by Selective α-Synuclein Nitration in Synucleinopathy Lesions. Science. 290(5493): 985–989. 2000.

Lotharius J., Brundin P. Pathogenesis of parkinson’s disease: Dopamine, vesicles and α-synuclein. Nat. Rev. Neurosci. 3(12): 932–942. 2002.

Hara S., Arawaka S., Sato H., MacHiya Y., Cui C., Sasaki A., Koyama S., Kato T. Serine 129 phosphorylation of membrane-associated α-synuclein modulates dopamine transporter function in a G protein-coupled receptor kinase-dependent manner. Mol. Biol. Cell. 24(11): 1649–1660. 2013.

Marques O., Outeiro T.F. Alpha-synuclein: From secretion to dysfunction and death. Cell Death Dis. 3(7): e350. 2012.

Rochet J.C., Outeiro T.F., Conway K.A., Ding T.T., Volles M.J., Lashuel H.A., Bieganski R.M., Lindquist S.L., Lansbury P.J. Interactions among α-synuclein, dopamine, and biomembranes: Some clues for understanding neurodegeneration in Parkinson’s disease. J. Mol. Neurosci. 23(1–2): 23–33. 2004.

Subramaniam M., Althof D., Gispert S., Schwenk J., Auburger G., Kulik A., Fakler B., Roeper J. Mutant α-synuclein enhances firing frequencies in dopamine substantia nigra neurons by oxidative impairment of A-type potassium channels. J. Neurosci. 34(41): 13586–13599. 2014.

Ferrari C.C., Pott Godoy M.C., Tarelli R., Chertoff M., Depino A.M., Pitossi F.J. Progressive neurodegeneration and motor disabilities induced by chronic expression of IL-1β in the substantia nigra. Neurobiol. Dis. 24(1): 183–193. 2006.

Perez-Alvarez S., Solesio M.E., Manzanares J., Jordбn J., Galindo M.F. Lactacystin requires reactive oxygen species and Bax redistribution to induce mitochondria-mediated cell death. Br. J. Pharmacol. 158(4): 1121–1130. 2009.

Karpenko M.N., Muruzheva Z.M., Pestereva N.S., Ekimova I. V. An Infection Hypothesis of Parkinson’s Disease. Neurosci. Behav. Physiol. 49(5): 555–561. 2019.

Auluck P.K., Chan H.Y.E., Trojanowski J.Q., Lee V.M.Y., Bonini N.M. Chaperone suppression of α-synuclein toxicity in a Drosophila model for Parkinson’s disease. Science. 295(5556): 865–868. 2002.

Leverenz J.B., Umar I., Wang Q., Montine T.J., McMillan P.J., Tsuang D.W., Jin J., Pan C., Shin J., Zhu D., Zhang J. Proteomic Identification of Novel Proteins in Cortical Lewy Bodies. Brain Pathol. 17(2): 139–145. 2007.

Chu Y., Dodiya H., Aebischer P., Olanow C.W., Kordower J.H. Alterations in lysosomal and proteasomal markers in Parkinson’s disease: Relationship to alpha-synuclein inclusions. Neurobiol. Dis. 35(3): 385–398. 2009.

Pastukhov Y.F., Plaksina D.V., Lapshina K.V., Guzhova I.V., Ekimova I.V. Exogenous protein HSP70 blocks neurodegeneration in the rat model of the clinical stage of Parkinson’s disease. Dokl. Biol. Sci. 457(1). 2014.

Белан Д.В., Екимова И.В. Белки теплового шока при конформационных болезнях мозга. Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 105(12): 1465–1485. 2019. [Belan D.V., Ekimova I.V. Heat shock proteins in conformational diseases of the brain. Russ. J. Physiol. 105(12): 1465–1485. 2019. (In Russ)].

Eremenko E.M., Antimonova O.I., Shekalova O.G., Polonik S.G., Margulis B.A., Guzhova I. V. Novel compounds that increase expression of Hsp70 and their biological activity. Cell Tissue Biol. 4(3): 251–257. 2010.

Lazarev V.F., Onokhin K. V, Antimonova O.I., Polonik S.G., Guzhova I. V, Margulis B.A. Kinetics of chaperone activity of proteins Hsp70 and Hdj1 in human leukemia u-937 cells after preconditioning with thermal shock or compound u-133. Biochemistry. 76(5): 590. 2011.

Ekimova I.V., Plaksina D.V., Pastukhov Y.F., Lapshina K.V., Lazarev V.F., Mikhaylova E.R., Polonik S.G., Pani B., Margulis B.A., Guzhova I.V., Nudler E. New HSF1 inducer as a therapeutic agent in a rodent model of Parkinson’s disease. Exp. Neurol. 306: 199–208. 2018.

de Lau L.M., Breteler M.M. Epidemiology of Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 5(6): 525–535. 2006.

Labbadia J., Morimoto R.I. The Biology of Proteostasis in Aging and Disease. Annu. Rev. Biochem. 84(1): 435–464. 2015.

Soti C., Csermely P. Chaperones and aging: Role in neurodegeneration and in other civilizational diseases. Neurochem. Int. 41(6): 383–389. 2002.

Jurivich D.A., Choo M., Welk J., Qiu L., Han K., Zhou X. Human aging alters the first phase of the molecular response to stress in T-cells. Exp. Gerontol. 40(12): 948–958. 2005.

Ekimova I. V., Simonova V. V., Guzeev M.A., Lapshina K. V., Chernyshev M. V., Pastukhov Y.F. Changes in sleep characteristics of rat preclinical model of Parkinson’s disease based on attenuation of the ubiquitin—proteasome system activity in the brain. J. Evol. Biochem. Physiol. 52(6): 463–474. 2016.

Полоник С., Толкач А., Уварова Н. Гликозилирование эхинохрома и родственных гидроксинафтазаринов ортоэфирным методом. Журн. орган. химии. 30(2): 248–253. 1994. [Polonik S., Tolkach A., Uvarova N. Glycosylation of echinochrome and related hydroxynaphthazarines by the orthoester method. Zh. Organ. Himii. 30(2): 248–253. 1994. (In Russ)].

Mishchenko N.P., Fedoreyev S.A., Bagirova V.L. Histochrome: a New Original Domestic Drug. Pharm. Chem. J. 37(1): 48–52. 2003.

Lazarev V.F., Nikotina A.D., Mikhaylova E.R., Nudler E., Polonik S.G., Guzhova I. V., Margulis B.A. Hsp70 chaperone rescues C6 rat glioblastoma cells from oxidative stress by sequestration of aggregating GAPDH. Biochem. Biophys. Res. Commun. 470(3): 766–771. 2016.

Yurchenko E.A., Menchinskaya E.S., Polonik S.G., Agafonova I.G., Guzhova I. V., Margulis B.A., Aminin D.L. Hsp70 Induction and Anticancer Activity of U-133, the Acetylated Trisglucosydic Derivative of Echinochrome. Med. Chem. 5(6): 263–271. 2015.

Lasunskaia E.B., Fridlianskaia I., Arnoldt A. V., Kanashiro M., Guzhova I., Margulis B.A. Sub-lethal heat shock induces plasma membrane translocation of 70-kDa heat shock protein in viable, but not in apoptotic, U-937 leukaemia cells. APMIS. 118(3): 179–187. 2010.

Plaksina D. V., Chernyshev M. V., Karpenko M.N., Gazizova A.R., Pazi M.B., Ekimova I. V. Experimental modeling of a preclinical Parkinson’s disease stage in rats by intranasal lactacystin administration. Neurodegen. Dis. (Suppl). 17(1): 1655. 2017.

Ekimova I.V., Gazizova A.R., Karpenko M.N., Plaksina D. V. Signs of anhedonia and destructive changes in the ventral tegmental area of the midbrain in the model of the preclinical Parkinson’s disease stage in experiment. Zh. Nevrol. Psikhiatrii Im. S.S. Korsakova. 118(9): 61–67. 2018.

Abdurasulova I.N., Ekimova I. V., Matsulevich A. V., Gazizova A.R., Klimenko V.M., Pastukhov Y.F. Impairment of non-associative learning in a rat experimental model of preclinical stage of Parkinson’s disease. Dokl. Biol. Sci. 476(1): 188–190. 2017.

Pastukhov Y.F., Simonova V. V., Chernyshev M. V., Guzeev M.A., Shemyakova T.S., Ekimova I. V. Signs of sleep and behavior disorders indicating the initial stage of neurodegeneration in a rat model of Parkinson’s disease. J. Evol. Biochem. Physiol. 53(5): 431–434. 2017.

Pastukhov Y.F., Simonova V. V., Shemyakova T.S., Guzeev M.A., Polonik S.G., Ekimova I. V. U-133, a heat shock proteins inducer, precludes sleep disturbances in a model of the preclinical stage of Parkinson’s disease in aged rats. Adv. Gerontol. 32(6): 935. 2019.

Calderwood S.K., Murshid A., Prince T. The Shock of Aging: Molecular Chaperones and the Heat Shock Response in Longevity and Aging. Gerontology. 55(5): 550–558. 2009.

Shemesh N., Ben-Zvi A. HSF1 Regulation in Aging and Its Role in Longevity. Heat Shock Factor. 93–113. 2016.

Chesnokova A.Y., Ekimova I. V., Pastukhov Y.F. Parkinson’s Disease and Aging. Adv. Gerontol. 9(2): 164–173. 2019.

Yu W.W., Cao S.N., Zang C.X., Wang L., Yang H.Y., Bao X.Q., Zhang D. Heat shock protein 70 suppresses neuroinflammation induced by α-synuclein in astrocytes. Mol. Cell. Neurosci. 86: 58–64. 2018.

Guzhova I. V., Darieva Z.A., Melo A.R., Margulis B.A. Major stress protein Hsp70 interacts with NF-kB regulatory complex in human T-lymphoma cells. Cell Stress Chaperones. 2(2): 132. 1997.

Asea A., Kraeft S.K., Kurt-Jones E.A., Stevenson M.A., Chen L.B., Finberg R.W., Koo G.C., Calderwood S.K. HSP70 stimulates cytokine production through a CD 14-dependant pathway, demonstrating its dual role as a chaperone and cytokine. Nat. Med. 6(4): 435–442. 2000.

Calderwood S.K., Mambula S.S., Gray P.J., Theriault J.R. Extracellular heat shock proteins in cell signaling. FEBS Lett. 581(19): 3689–3694. 2007.

Tunesi M., Raimondi I., Russo T., Colombo L., Micotti E., Brandi E., Cappelletti P., Cigada A., Negro A., Ambrosio L., Forloni G., Pollegioni L., Gloria A., Giordano C., Albani D. Hydrogel-based delivery of Tat-fused protein Hsp70 protects dopaminergic cells in vitro and in a mouse model of Parkinson’s disease. NPG Asia Mater. 11(1): 1–15. 2019.

Plaksina D. V., Ekimova I. V. Age-Related Features of α-Synuclein Pathology in the Brain on Modeling the Preclinical Stage of Parkinson’s Disease in Rats. Neurosci. Behav. Physiol. 50(1): 109–114. 2020.

Ma K.L., Song L.K., Yuan Y.H., Zhang Y., Han N., Gao K., Chen N.H. The nuclear accumulation of alpha-synuclein is mediated by importin alpha and promotes neurotoxicity by accelerating the cell cycle. Neuropharmacology. 82: 132–142. 2014.

Raiss C.C., Braun T.S., Konings I.B.M., Grabmayr H., Hassink G.C., Sidhu A., Le Feber J., Bausch A.R., Jansen C., Subramaniam V., Claessens M.M.A.E. Functionally different α-synuclein inclusions yield insight into Parkinson’s disease pathology. Sci. Rep. 6(1): 1–13. 2016.

Bao X.Q., Wang X.L., Zhang D. FLZ Attenuates α-Synuclein-Induced Neurotoxicity by Activating Heat Shock Protein 70. Mol. Neurobiol. 54(1): 349–361. 2017.

Anderson J.P., Walker D.E., Goldstein J.M., De Laat R., Banducci K., Caccavello R.J., Barbour R., Huang J., Kling K., Lee M., Diep L., Keim P.S., Shen X., Chataway T., Schlossmacher M.G., Seubert P., Schenk D., Sinha S., Gai W.P., Chilcote T.J. Phosphorylation of Ser-129 is the dominant pathological modification of α-synuclein in familial and sporadic lewy body disease. J. Biol. Chem. 281(40): 29739–29752. 2006.

Sato H., Arawaka S., Hara S., Fukushima S., Koga K., Koyama S., Kato T. Authentically phosphorylated α-synuclein at Ser129 accelerates neurodegeneration in a rat model of familial Parkinson’s disease. J. Neurosci. 31(46): 16884–16894. 2011.

Xie L., Kang H., Xu Q., Chen M.J., Liao Y., Thiyagarajan M., O’Donnell J., Christensen D.J., Nicholson C., Iliff J.J., Takano T., Deane R., Nedergaard M. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science. 342(6156): 373–377. 2013.