ВЛИЯНИЕ ТОЧЕЧНЫХ МУТАЦИЙ В ГЕНЕ Disc1 У МЫШЕЙ ЛИНИЙ L100P И Q31L НА ФОРМИРОВАНИЕ ПОВЕДЕНИЯ, ПОДОБНОГО ОБСЕССИВНО-КОМПУЛЬСИВНОМУ
PDF

Ключевые слова

обсессивно-компульсивное расстройство
ген Disc1
линии мышей L100P и Q31L
серотонин
поведение

Как цитировать

Смирнова, К. В., Морозова, М. В., Татаурова, С. А., Амстиславская, Т. Г., Литвинова, Е. А., & Кожевникова, Е. Н. (2020). ВЛИЯНИЕ ТОЧЕЧНЫХ МУТАЦИЙ В ГЕНЕ Disc1 У МЫШЕЙ ЛИНИЙ L100P И Q31L НА ФОРМИРОВАНИЕ ПОВЕДЕНИЯ, ПОДОБНОГО ОБСЕССИВНО-КОМПУЛЬСИВНОМУ. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 106(3), 384–394. https://doi.org/10.31857/S0869813920030103

Аннотация

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) является широко распространенным расстройством психики и приводит к ограничению социальной адаптации носителя заболевания. ОКР является ключевым примером ряда состояний, известных как обсессивно-компульсивные и связанных с ними расстройств. Эти заболевания клинически гетерогенны и этиологически сложны, а их основные патофизиологические механизмы до сих пор не- известны. Важную роль в понимании патогенеза ОКР играют полученные на лабораторных животных модели данного заболевания, дающие понимание молекулярных основ стереотипного поведения и генетической архитектуры ОКР. Ранее было показано, что мыши с делецией 2 и 3 экзонов гена Disc1 (disrupted in schizophrenia 1) проявляют поведение, подобное обсессивно-компульсивному. Мутации в гене Disc1 ассоциированы с развитием шизофрении у людей, одним из аспектов которой зачастую является обессивно-компульсивное поведение. В данной работе были использованы две линии мышей с точечными мутациями в гене Disc1 (линии L100P и Q31L) для выделения локуса данного гена, ответственного за формирование поведения, подобного обсессивно-компульсивному. Мы показали, что именно аминокислотная замена у мышей линии Q31L приводит к формированию поведенческих нарушений, ассоциированных с повторяющимися действиями в тесте закапывание шариков, тогда как замена у линии L100P не приводит к формированию подобного фенотипа. Кроме того, установлено, что поведение, подобное обсессивно-компульсивному, вызвано дефицитом активности серотонинергической системы, так как внутрибрюшинная инъекция метаболического предшественника синтеза серотонина – 5-гидрокситриптофана (5-НТР) нивелировала поведенческие нарушения, наблюдаемые в тесте закапывание шариков.

https://doi.org/10.31857/S0869813920030103
PDF

Литература

Aouizerate B., Guehl D., Cuny E., Rougier A., Bioulac B., Tignol J., Burbaud P. Pathophysiology of obsessive–compulsive disorder: a necessary link between phenomenology, neuropsychology, imagery and physiology. Progr. Neurobiol. 72(3): 195-221. 2004.

Bartz J.A., Hollander E. Is obsessive–compulsive disorder an anxiety disorder? Progr. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry. 30(3): 338-352. 2006.

Goddard A.W., Shekhar A., Whiteman A.F., McDougle C.J. Serotoninergic mechanisms in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Drug Discov. Today. 13(7-8): 325-332. 2008.

Kessler R.C., Berglund P., Demler O., Jin R., Merikangas K.R., Walters E.E. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch. Gen. Psychiatry. 62(6): 593–602. 2005.

Pauls D.L., Abramovitch A., Rauch S.L., Geller D.A. Obsessive-compulsive disorder: an integrative genetic and neurobiological perspective. Nat. Rev. Neurosci. 15(6): 410–424. 2014.

Alonso P., Lopez-Sola C., Real E., Segalas C., Menchon J. M. Animal models of obsessive–compulsive disorder: utility and limitations. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 11: 1939–1955. 2015.

Fineberg N.A., Gale T.M. Evidence-based pharmacotherapy of obsessive compulsive disorder. Int. J. Neuropsychopharmacol. 8(1): 107–129. 2005.

Millar J.K., Wilson-Annan J.C., Anderson S., Christie S., Taylor M.S., Semple C.A., Devon R.S., St Clair D.M., Muir W.J., Blackwood D.H., Porteous D.J. Disruption of two novel genes by a translocation co-segregating with schizophrenia. Hum. Mol. Genet. 9(9): 1415–1423. 2000.

Chubb J.E., Bradshaw N.J., Soares D.C., Porteous D.J. Millar J.K. The DISC locus in psychiatric illness. Mol. Psychiatry. 13 (1): 36–64. 2008.

Brandon N.J., Millar J.K., Korth C., Sive H., Singh K.K., Sawa A. Understanding the role of DISC1 in psychiatric disease and during normal development. J. Neurosci. 29(41): 12768-12775. 2009.

Clapcote S.J., Lipina T.V., Millar K.J., Mackie S., Christie S., Ogawa F., Lerch J.P., Trimble K., Uchiyama M., Sakuraba Y., Kaneda H., Shiroishi T., Houslay M.D., Henkelman R.M., Sled J.G., Gondo Y., Porteous D.J., Roder J.C. Behavioral phenotypes of Disc1 missense mutations in mice. Neuron. 54 (3): 387–402. 2007.

Wulaer B., Nagai T., Sobue A., Itoh N., Kuroda K., Kaibuchi K., Nabeshima T. Yamada, K. Repetitive and compulsive-like behaviors lead to cognitive dysfunction in Disc1∆2-3/∆2-3 mice. Genes, Brain and Behavior. 17(8): e12478. 2018.

Lipina T.V., Niwa M., Jaaro-Peled H., Fletcher P.J., Seeman P., Sawa A., Roder J.C. Enhanced dopamine function in DISC1-L100P mutant mice: implications for schizophrenia. Genes Brain Behav. 9 (7): 777–789. 2010.

Lipina T.V., Kaidanovich-Beilin O., Patel S., Wang M., Clapcote S.J., Liu F., Woodgett J.R., Roder J.C. Genetic and pharmacological evidence for schizophrenia-related Disc1 interaction with GSK-3. Synapse. 65 (3): 234–248. 2011.

Lipina T.V., Haque F.N., McGirr A., Boutros P.C., Berger T., Mak T.W., Roder J.C., Wong A.H. Prophylactic valproic acid treatment prevents schizophrenia-related behaviour in Disc1-L100P mutant mice. PLOS One. 7 (12): e51562. 2012.

Lipina T.V., Zai C., Hlousek D., Roder J.C., Wong A.H. Maternal immune activation during gestation interacts with Disc1 point mutation to exacerbate schizophrenia-related behaviors in mice. J. Neurosci. 33 (18): 7654–7666. 2013.

Lipina T.V., Fletcher P.J., Lee F.H., Wong A.H., Roder J.C. Disrupted-in-schizophrenia-1 Gln31Leu polymorphism results in social anhedonia associated with monoaminergic imbalance and reduction of CREB and β-arrestin-1,2 in the nucleus accumbens in a mouse model of depression. Neuropsychopharmacology. 38 (3): 423–36. 2013.

Ichimaru Y., Egawa T., Sawa A. 5-HT1A-receptor subtype mediates the effect of fluvoxamine, a selective serotonin reuptake inhibitor, on marble-burying behavior in mice. Jpn. J. Pharmacol. 68 (1): 65-70. 1995.

Taylor G.T., Lerch S., Chourbaji S. Marble burying as compulsive behaviors in male and female mice. Acta Neurobiol. Exp. 77 (3): 254-260. 2017.

Liu Y., Jiang Y., Si Y., Kim J., Chen Z., Rao Y. Molecular regulation of sexual preference revealed by genetic studies of 5-HT in the brains of male mice. Nature. 472(7341): 95–99. 2011.

Joel D. Current animal models of obsessive compulsive disorder: a critical review. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 30(3): 374-388. 2006.

Korff S., Harvey B.H. Animal models of obsessive-compulsive disorder: rationale to understanding psychobiology and pharmacology. Psychiatr. Clin. North. Am. 29(2): 371-390. 2006.

Li X., Morrow D., Witkin J.M. Decreases in nestlet shredding of mice by serotonin uptake inhibitors: comparison with marble burying. Life Sci. 78 (17): 1933–1939. 2006.

Boulougouris V., Chamberlain S.R., Robbins T.W. Cross-species models of OCD spectrum disorders. Psychiatry Res. 170(1): 15–21. 2009

Londei T., Valentini A.M.V., Leone V.G. Investigative burying by laboratory mice may involve non-functional, compulsive, behavior. Behav. Brain. Res. 94(2): 249-254. 1998.

Thomas A., Burant A., Bui N., Graham D., Yuva-Paylor L.A., Paylor R. Marble burying reflects a repetitive and perseverative behavior more than novelty-induced anxiety. Psychopharmacology (Berl). 204(2): 361-373. 2009.

Sasson Y., Zohar J., Chopra M., Lustig M., Iancu I., Hendler T. Epidemiology of obsessive-compulsive disorder: A world view. J. Clin. Psychiatry. 58(suppl 12): 7–10. 1997.

Westenberg H.G.M., Fineberg N.A., Denys D. Neurobiology of obsessive-compulsive disorder: serotonin and beyond. CNS spectrums. 12(S3): 14-27. 2007.

Rosenberg D.R., Keshavan M.S. Toward a Neurodevelopmental Model of Obsessive Compulsive Disorder. Biol. Psychiatry. 43(9):623–640. 1998.

da Rocha F.F., Correa H. Is circadian rhythm disruption important in obsessive-compulsive disorder (OCD)? A case of successful augmentation with agomelatine for the treatment of OCD. Clin. Neuropharmacol. 34(4): 139-140. 2011.

Greist J.H., Jefferson J.W. Obsessive-compulsive disorder. Focus. 5(3): 283-298. 2007.

Sesia T., Bulthuis V., Tan S., Lim L.W., Vlamings R., Blokland A., Harry W.M. Steinbusch, Sharp T., Visser-Vandewalle V., Temel Y. Deep brain stimulation of the nucleus accumbens shell increases impulsive behavior and tissue levels of dopamine and serotonin. Exp. Neurology 225(2): 302–309. 2010.

Moir A.T.B., Eccleston D. The effects of precursor loading in the cerebral metabolism of 5-hydroxyindoles. J. Neurochem. 15(10): 1093-1108. 1968.

Okada F., Saito Y., Fujieda T., Yamashita I. Monoamine changes in the brain of rats injected with L-5-hydroxytryptophan. Nature. 238(5363): 355-356. 1972.