ВЛИЯНИЕ ПЕПТИДОВ АКТГ6-9-PGP И АКТГ4-7-PGP НА УРОВЕНЬ ТРЕВОЖНОСТИ У КРЫС ПРИ НАКАЗУЕМОМ И НЕНАКАЗУЕМОМ ПОВЕДЕНИИ
PDF

Ключевые слова

регуляторные пептиды
АКТГ
тревожность
тест Вогеля
приподнятый крестообразный лабиринт
крысы

Как цитировать

Додонова, С. А., Бобынцев, И. И., Белых, А. Е., Тегегина, И. А., Музалева, Ю. А., Андреева, Л. А., & Мясоедов, Н. Ф. (2020). ВЛИЯНИЕ ПЕПТИДОВ АКТГ6-9-PGP И АКТГ4-7-PGP НА УРОВЕНЬ ТРЕВОЖНОСТИ У КРЫС ПРИ НАКАЗУЕМОМ И НЕНАКАЗУЕМОМ ПОВЕДЕНИИ. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 106(3), 283–293. https://doi.org/10.31857/S0869813920030048

Аннотация

Одним из активно исследуемых в настоящее время классов регуляторных пептидов являются меланокортины, включающие в себя такие биологически-активные вещества, как адренокортикотропный гормон (AКТГ), α-, β- и γ-меланоцитстимулирующие гормоны (МСГ). Фрагменты АКТГ, как и другие пептиды семейства меланокортинов, обладают выраженными нейротропными эффектами, направленными, в частности, на стимуляцию процессов обучения, памяти и внимания. При этом активным центром АКТГ, необходимым для активации всех видов меланокортиновых рецепторов, является последовательность His-Phe-Arg-Trp, соответствующая фрагменту АКТГ6-9. В настоящей работе нами были исследован синтетический пептид – АКТГ6-9-PGP, содержащей в своей структуре природный фрагмент АКТГ6-9, стабилизированный с C-конца последовательностью аминокислот пролил-глицил-пролин (PGP) с целью повышения устойчивости к действию карбоксипептидаз. Изучены эффекты внутрибрюшинного введения АКТГ6-9-PGP в дозах 0,5; 5; 50; 150 и 450 мкг/кг однократно за 15 мин до начала опыта по изучению уровня тревожности у крыс с использованием теста конфликтной ситуации по Вогелю (наказуемое поведение) и теста «приподнятый крестообразный лабиринт» (ненаказуемое поведение). Проведено сравнение эффектов АКТГ6-9-PGP и его структурного аналога – АКТГ4-7-PGP в дозах 50; 150 и 450 мкг/кг с использованием указанных тестов. Установлено, что АКТГ6-9-PGP в тесте конфликтной ситуации по Вогелю вызывал повышение уровня тревожности у крыс, которое проявлялось в сокращении времени питья (во всех дозах) и в уменьшении количества облизываний (в дозах 0,5 и 150 мкг/кг (p < 0,01)). В тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» АКТГ6-9-PGP не оказывал существенного влияния на поведение крыс. В моделях наказуемого и ненаказуемого поведения эффектов АКТГ4-7-PGP выявлено не было. Таким образом, установлено, что АКТГ6-9-PGP, в отличие от АКТГ4-7-PGP, влияет на уровень тревожности у крыс в зависимости от дозы пептида и исследуемой модели поведения.

https://doi.org/10.31857/S0869813920030048
PDF

Литература

Catania A., Gatti S., Colombo G., Lipton J.M. Targeting melanocortin receptors as a novel strategy to control inflammation. Pharmacol. Rev. 56(1): 1–29. 2004.

Catania A. Neuroprotective actions of melanocortins: a therapeutic opportunity. Trends Neurosci. 31(7): 353–360. 2008.

Koroleva S.V., Myasoedov N.F. Semax as a Universal Drug for Therapy and Research. Biology Bulletin. 45(6): 589-600. 2018.

Yang Y., Hruby V.J., Chen M., Crasto Ch., Cai M., Harmon C.M. Novel Binding Motif of ACTH Analogues at the Melanocortin Receptors. 48(41): 9775–9784. 2009.

Levitskaya N.G., Vilenskii D.A., Sebentsova E.A., Andreeva L.A., Kamensky A.A., Myasoedov N.F. Influence of semax on the emotional state of white rats in the norm and against the background of cholecystokinin-tetrapeptide action. Biol. Bull. 37(2): 186–192. 2010.

Holder J.R., Xiang Z., Bauzo R.M., Haskell-Luevano C. Structure-activity relationships of the melanocortin tetrapeptide Ac-His-D-Phe-Arg-Trp-NH2 at the mouse melanocortin receptors. 4. Modifications at the Trp position. J Med Chem. 45(26): 5736-5744. 2002.

Dores R.M., Liang L., Davis P., Thomas A.L., Petko B. 60 YEARS OF POMC: Melanocortin receptors: evolution of ligand selectivity for melanocortin peptides. J Mol Endocrinol. 56(4): T119-33. 2016. doi: 10.1530/JME-15-0292.

Hruby V.J., Wilkes B.C., Hadley M.E., Al-Obeidi F., Sawyer T.K., Staples D.J., et al. Alpha-Melanotropin: the minimal active sequence in the frog skin bioassay. J Med Chem. 30(11): 2126-30. 1987.

Clark A.J., Forfar R., Hussain M., Jerman J., McIver E., Taylor D., Chan L. ACTH Antagonists. Front Endocrinol (Lausanne). 7: 101. 2016.

Todorovic A., Lensing C.J., Holder J.R., cott J.W., Sorensen N.B., Haskell-Luevano C. Discovery of melanocortin ligands via a double simultaneous substitution strategy based on the Ac-His-DPhe-Arg-Trp-NH2 template. ACS Chem Neurosci. 9(11): 2753–2766. 2018.

Palmer D., Gonçalves J.P.L., V Hansen L., Wu B., Hald H., Schoffelen S., et al. Click-Chemistry-Mediated Synthesis of Selective Melanocortin Receptor 4 Agonists. J Med Chem. 60(21): 8716-8730. 2017. doi: 10.1021/acs.jmedchem.7b00353.

Левицкая Н.Г., Глазова Н.Ю., Себенцова Е.А., Манченко Д.М., Андреева Л.А., Каменский А.А., Мясоедов Н.Ф. Ноотропные и анксиолитические эффекты гептапептида АКТГ6-9Pro-Gly-Pro. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 105(6): 761–770. 2019. [Levitskaya N.G., Glazova N.Yu., Sebentsova E.A., Manchenko D.M., Andreeva L.A., Kamensky A.A., Myasoedov N.F. Nootropic And Anxiolytic Effects Of Heptapeptide ACTH6-9Pro-Gly-Pro. Russian Journal of Physiology. 105(6): 761–770. 2019. (In Russ)].

Манченко Д.М., Глазова Н.Ю., Левицкая Н.Г., Андреева Л.А., Каменский А.А., Мясоедов Н.Ф. Ноотропные и анальгетические эффекты семакса при различных способах введения. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 96(10): 1014–1023. 2010. [Manchenko D.M., Glazova N.I., Levitskaia N.G., Andreeva L.A., Kamenskiǐ A.A., Miasoedov N.F. Nootropic and analgesic effects of Semax following different routes of administration. Russ. J. Physiol. 96(10): 1014–1023. 2010. (In Russ)].

Shevchenko K.V., Nagaev I.Y., Babakov V.N., Andreeva L.A., Shevchenko V.P., Radilov A.S, et al. Proteolysis of His-Phe-Arg-Trp-Pro-Gly-Pro in the blood and brain of rats in vivo. Dokl Biochem Biophys. 464: 301-304. 2015. doi: 10.1134/S1607672915050087.

Вьюнова Т.В., Шевченко К.В., Шевченко В.П., Бобров М.Ю., Безуглов B.В., МясоедоВ H.Ф. Изучение особенностей связывания нейропептида семакс, меченного по концевому остатку пролина, с плазматическими мембранами мозга крыс. Нейрохимия. 23(1): 57-62. 2006. [V'unova T.V., Shevchenko K.V., Shevchenko V.P., Bobrov M. Yu., Bezuglov V.V., Myasoedov N.F. Binding of Regulatory Neuropeptide [3H] Semax, Labeled in Terminal Pro, to Plasma Membranes of the Rat Forebrain. Neurochemical Journal. 23(1): 57-62. 2006. (In Russ)].

Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М. Гриф и К. 2012. [Mironov A.N. Guidelines for preclinical studies of drugs. Part one. M. Grif i K. 2012. (in Russ)].

Millan M.J., Brocco M. The Vogel conflict test: procedural aspects, g-aminobutyric acid, glutamate and monoamines. European Journal of Pharmacology. 463: 67– 96. 2002.

Левицкая Н.Г., Каменский А.А. Меланокортиновая система. Успехи физиол. наук. 40(1): 44–65. 2009. [Levitskaya N.G., Kamensky A.A. Melanocortin system. Uspekhi Fiziologicheskikh Nauk. 40(1): 44–65. 2009. (In Russ)].

Duval E.R., Javanbakht A., Liberzon I. Neural circuits in anxiety and stress disorders: a focused review. Ther Clin Risk Manag. 11: 115–126. 2015.

Chaki S., Ogawa S., Toda Y., Funakoshi T., Okuyama S. Involvement of the melanocortin MC4 receptor in stress-related behavior in rodents. Eur J Pharmacol. 474(1): 95-101. 2003.

Liu J., Garza J.C., Li W., Lu X.Y. Melanocortin-4 receptor in the medial amygdala regulates emotional stress-induced anxiety-like behaviour, anorexia and corticosterone secretion. Int J Neuropsychopharmacol. 16(1): 105-120. 2013.

Karami Kheirabad M., Namavar Jahromi B., Tamadon A., Ramezani A., Ahmadloo S., Sabet Sarvestan F., Koohi-Hosseinabadi O. Expression of Melanocortin-4 Receptor mRNA in Male Rat Hypothalamus During Chronic Stress. Int J Mol Cell Med. 4(3): 182-187. 2015.

Ашмарин И.П. Биохимия мозга. СПб. 1999. [Ashmarin I.P. Biochemistry of the brain. Biohimiya mozga. SPb. 1999. (In Russ.)].

Yia X., Manickama D.S., Brynskikhb A., Kabanova A.V. Agile delivery of protein therapeutics to CNS. Journal of Controlled Release. 190: 637-663. 2014.

Chauhan M.B., Chauhan N.B. Brain Uptake of Neurotherapeutics after Intranasal versus Intraperitoneal Delivery in Mice. J Neurol Neurosurg. 2(1): 9. 2015.

Шабанов П.Д. Фармакология лекарственных препаратов пептидной структуры. Психофармакология и биол. наркология. 8 (3-4): 2399–2425. 2008. [Shabanov P.D. Pharmacology of Drugs of Peptide Structure. Psychopharmacology and Biological Narcology. 8(3-4): 2399–2425. 2008. (In Russ)].

Макаренко И.Е., Авдеева О.И., Ванатиев Г.В., Рыбакова А.В., Ходько С.В., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Возможные пути и объемы введения лекарственных средств лабораторным животным. Международный вестник ветеринарии. 3: 72-78. 2013. [Makarenko I.E., Avdeeva O.I., Vanati G.V., Rybakova A.V., Khodko S.V., Makarova M.N., Makarov V.G. Possible ways of administration and standard drugs in laboratory animals. Mezhdunarodnyj vestnik veterinarii. 3: 78-84. 2013. (In Russ)].

Белых А.Е., Бобынцев И.И. Дельта-сон индуцирующий пептид: отдельные биологические эффекты и механизмы их развития. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 1: 79-90. 2016. [Belykh A.E., Bobyntsev I.I. Delta sleep-inducing peptide: several biological effects and mechanisms of their development. Kursk Scientific and Practical Bulletin "Man and His Health". 1: 79-90. 2016. (In Russ)].