РАННИЕ СТЕРОИДОГЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ГОНАДОТРОПИНА И НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО АГОНИСТА РЕЦЕПТОРА ЛЮТЕИНИЗИРУЮЩЕГО ГОРМОНА ПРИ ВВЕДЕНИИ ИХ СУБМАКСИМАЛЬНЫХ ДОЗ САМЦАМ КРЫС
PDF

Ключевые слова

низкомолекулярный агонист
рецептор лютеинизирующего гормона
стероидогенез
тестостерон
семенники
хорионический гонадотропин
белок StAR
цитохром Р450-17α

Как цитировать

Бахтюков, А. А., Деркач, К. В., & Шпаков, А. О. (2019). РАННИЕ СТЕРОИДОГЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ГОНАДОТРОПИНА И НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО АГОНИСТА РЕЦЕПТОРА ЛЮТЕИНИЗИРУЮЩЕГО ГОРМОНА ПРИ ВВЕДЕНИИ ИХ СУБМАКСИМАЛЬНЫХ ДОЗ САМЦАМ КРЫС. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 106(2), 254–264. https://doi.org/10.31857/S0869813920020028

Аннотация

Рецепторы лютеинизирующего гормона (ЛГ) играют ключевую роль в регуляции стероидогенеза в семенниках. Они могут быть активированы гонадотропинами – ЛГ и хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ), и низкомолекулярными агонистами, в том числе, производными тиено-[2,3-d]пиримидинов, которые связываются с аллостерическим сайтом, расположенным в трансмембранном канале рецептора ЛГ. Ранее были выявлены различия в стероидогенных эффектах гонадотропинов и тиено-[2,3-d]пиримидинов в экспериментах in vitro и при длительном введении самцам крыс, но их ранние стероидогенные эффекты в семенниках, в том числе, при введении в субмаксимальных дозах, практически не изучены. Целью работы было изучить влияние однократного введения самцам крыс субмаксимальных доз ХГЧ и тиено-[2,3-d]пиримидинового производного TP03 на уровень тестостерона (Т) в крови и на экспрессию генов стероидогенных белков и паттерн стероидных гормонов, прекурсоров Т, в семенниках в течение 5 ч после такой обработки. Показано, что TP03 (15 мг/кг) и ХГЧ (50 МЕ/крысу) через 30 мин после введения крысам повышают интратестикулярные уровни Т и его прекурсоров – 17-гидроксипрогестерона и андростендиона, а также снижают уровень прегненолона, что указывает на его расходование для синтеза прогестерона. Экспрессия генов стероидогенных белков значимо менялась через 3 ч после введения препаратов – при введении TP03 и ХГЧ повышалась экспрессия генов Star и Cyp17a1, кодирующих транспортный белок StAR и цитохром Р450-17α, ключевые компоненты системы стероидогенеза. При этом выявлены различия между уровнем экспрессии гена Hsd17b, кодирующего дегидрогеназу HSD17β, содержание которой было выше в группе с обработкой ХГЧ в сравнении с группой, обработанной TP03. Через 1 и 3 ч после обработки крыс ХГЧ прирост уровня Т в крови был выше, чем в группе с обработкой TP03, но уже через 5 ч уровни Т в обеих группах крыс были сопоставимыми, что обусловлено ослаблением стероидогенного эффекта ХГЧ при сохранении такового TP03. Таким образом, несмотря на сходство ранних стероидогенных эффектов TP03 и ХГЧ, применяемых в субмаксимальных дозах, уже в первые часы после их введения крысам начинают выявляться особенности их влияния на тестикулярный стероидогенез, которые при длительном введении приводят к существенным различиям в их стероидогенной активности.

https://doi.org/10.31857/S0869813920020028
PDF

Литература

Шпаков А.О. Гонадотропины – от теории к клинической практике. Санкт-Петербург. ПОЛИТЕХ-ПРЕСС. 2018. ISBN 978-5-7422-6330-2. [Shpakov A.O. Gonadotropiny – ot teorii k klinicheskoj praktike [Gonadotropins - from theory to clinical practice]. St-Petersburg. POLYTEСH-PRESS. 2018. ISBN 978-5-7422-6330-2. (In Russ)].

Riccetti L., Yvinec R., Klett D., Gallay N., Combarnous Y., Reiter E., Simoni M., Casarini L., Ayoub M.A. Human luteinizing hormone and chorionic gonadotropin display biased agonism at the LH and LH/CG receptors. Sci Rep. 7(1): 940. 2017.

van Straten N.C., Timmers C.M. Non-Peptide ligands for the gonadotropin receptors. Annu Rep Med Chem. 44: 171–188. 2009. doi: 10.1016/S0065-7743(09)04408-X

Шпаков А.О. Новые достижения в разработке и изучении механизмов действия низкомолекулярных агонистов рецепторов тиреотропного и лютеинизирующего гормонов. Цитология. 57(3): 167–176. 2015. [Shpakov A.O. Novye dostizheniya v razrabotke i izuchenii mekhanizmov dejstviya nizkomolekulyarnyh agonistov receptorov tireotropnogo i lyuteiniziruyushchego gormonov [New achievements in the development and study of the mechanisms of action of low-molecular-weight agonists of the receptors of the thyroid-stimulating and luteinizing hormones]. Tsitologiia. 57(3): 167–176. 2015. (In Russ)].

van Straten N.C., Schoonus-Gerritsma G.G., van Someren R.G., Draaijer J., Adang A.E., Timmers C.M., Hanssen R.G., van Boeckel C.A. The first orally active low molecular weight agonists for the LH receptor: Thienopyr(im)idines with therapeutic potential for ovulation induction. ChemBioChem. 3(10): 1023–1026. 2002.

van Koppen C.J., Zaman G.J., Timmers C.M., Kelder J., Mosselman S., van de Lagemaat R., Smit M.J., Hanssen R.G. A signaling-selective, nanomolar potent allosteric low molecular weight agonist for the human luteinizing hormone receptor. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 378(5): 503–514. 2008. doi: 10.1007/s00210-008-0318-3

van de Lagemaat R., Timmers C.M., Kelder J., van Koppen C., Mosselman S., Hanssen R.G. Induction of ovulation by a potent, orally active, low molecular weight agonist (Org 43553) of the luteinizing hormone receptor. Hum Reprod. 24(3): 640–648. 2009. doi: 10.1093/humrep/den412

Newton C.L., Whay A.M., McArdle C.A., Zhang M., van Koppen C.J., van de Lagemaat R., Segaloff D.L., Millar R.P. Rescue of expression and signaling of human luteinizing hormone G protein-coupled receptor mutants with an allosterically binding small-molecule agonist. Proc Natl Acad Sci USA. 108(17): 7172–7176. 2011. doi: 10.1073/pnas.1015723108

Derkach K.V., Dar’in D.V., Bakhtyukov A.A., Lobanov P.S., Shpakov A.O. In vitro and in vivo studies of functional activity of new low molecular weight agonists of the luteinizing hormone receptor. Biochemistry (Moscow). Suppl Ser A: Memb Cell Biol. 10(4): 294–300. 2016. DOI: 10.1134/S1990747816030132

Derkach K.V., Bakhtyukov A.A., Shpakov A.A., Dar’in D.V., Shpakov A.O. Specificity of heterotrimeric G protein regulation by human chorionic gonadotropin and low-molecular agonist of luteinizing hormone receptor. Cell Tissue Biol. 11(6): 475–482. 2017. DOI: 10.1134/S1990519X17060037

Bakhtyukov A.A., Derkach K.V., Dar’in D.V., Stepochkina A.M., Shpakov A.O. A low molecular weight agonist of the luteinizing hormone receptor stimulates adenylyl cyclase in the testicular membranes and steroidogenesis in the testes od rats with type 1 diabetes. Biochemistry (Moscow). Suppl Ser A: Membr Cell Biol. 13(4): 301–309. 2019. doi: 10.1134/S1990747819040032

Bakhtyukov A.A., Derkach K.V., Dar’in D.V., Shpakov A.O. Conservation of steroidogenic effect of the low-molecular-weight agonist of luteinizing hormone receptor in the course of its long-term administration to male rats. Dokl Biochem Biophys. 484(1): 78–81. 2019. DOI: 10.1134/S1607672919 010216

Forest M.G., Roulier R. Kinetics of the steroidogenic response of the testis to stimulation by hCG. V. Blockade of 17–20 lyase induced by hCG is an age-dependent phenomenon inducible by pre-treatment with hCG. Ann Endocrinol (Paris). 45: 281–290. 1984.

Tsai-Morris C.H., Khanum A., Tang P.Z., Dufau M.L. The rat 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type III: molecular cloning and gonadotropin regulation. Endocrinology. 140(8): 3534–3542. 1999.

Castillo A.F., Orlando U., Helfenberger K.E., Poderoso C., Podesta E.J. The role of mitochondrial fusion and StAR phosphorylation in the regulation of StAR activity and steroidogenesis. Mol Cell Endocrinol. 408: 73–79. 2015. doi: 10.1016/j.mce.2014.12.011

Martinelle N., Holst M., Söder O., Svechnikov K. Extracellular signal-regulated kinases are involved in the acute activation of steroidogenesis in immature rat Leydig cells by human chorionic gonadotropin. Endocrinology. 145(10): 4629–4634. 2004.

Manna P.R., Jo Y., Stocco D.M. Regulation of Leydig cell steroidogenesis by extracellular signal-regulated kinase 1/2: role of protein kinase A and protein kinase C signaling. J Endocrinol. 193(1): 53–63. 2007.

Poderoso C., Maloberti P., Duarte A., Neuman I., Paz C., Cornejo Maciel F., Podesta E.J. Hormonal activation of a kinase cascade localized at the mitochondria is required for StAR protein activity. Mol Cell Endocrinol. 300(1–2): 37–42. 2009. doi: 10.1016/j.mce.2008.10.009

Labrie F., Luu-The V., Lin S.X., Labrie C., Simard J., Breton R., Bélanger A. The key role of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases in sex steroid biology. Steroids. 62(1): 148–158. 1997.

Marchais-Oberwinkler S., Henn C., Möller G., Klein T., Negri M., Oster A., Spadaro A., Werth R., Wetzel M., Xu K., Frotscher M., Hartmann R.W., Adamski J. 17β-Hydroxysteroid dehydrogenases (17β-HSDs) as therapeutic targets: protein structures, functions, and recent progress in inhibitor development. J Steroid Biochem Mol Biol. 125(1–2): 66–82. 2011. doi: 10.1016/j.jsbmb.2010.12.013

Clark A.M., Chuzel F., Sanchez P., Saez J.M. Regulation by gonadotropins of the messenger ribonucleic acid for P450 side-chain cleavage, P45017 alpha-hydroxylase/C17,20-lyase, and 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in cultured pig Leydig cells. Biol Reprod. 55(2): 347–354. 1996.

Бахтюков А.А., Соколова Т.В., Дарьин Д.В., Деркач К.В., Шпаков А.О. Сравнительное изучение стимулирующего эффекта низкомолекулярного агониста рецептора лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина на стероидогенез в клетках Лейдига крысы. Рос физиол журн им. И.М. Сеченова. 103(10): 1181–1192. 2017. [Bakhtyukov A.A., Sokolova T.V., Dar'in D.V., Derkach K.V., Shpakov A.O. A comparative study of the stimulating effect of a low-molecular-weight agonist of luteinizing hormone receptor and chorionic gonadotropin on the steroidogenesis in the rat Leydig cells]. Russ J Physiol. 103(10): 1181–1192. 2017. (In Russ)].

Magoffin D.A. Evidence that luteinizing hormone-stimulated differentiation of purified ovarian thecal-interstitial cells is mediated by both type I and type II adenosine 3’,5’ monophosphate-dependent protein kinases. Endocrinology. 125: 1464–1473. 1987.

Wang X., Zou P., He Y., Meng K., Quan F., Zhang Y. Effect of luteinizing hormone on goat theca cell apoptosis and steroidogenesis through activation of the PI3K/AKT pathway. Anim Reprod Sci. 190: 108–118. 2018. doi: 10.1016/j.anireprosci.2018.01.014

Chasalow F., Marr H., Haour F., Saez J.M. Testicular steroidogenesis after human chorionic gonadotropin desensitization in rats. J Biol Chem. 254(13): 5613–5617. 1979.

Suzuki K., Tamaoki B. Acute decrease by human chorionic gonadotropin of the activity of preovulatory ovarian 17 alpha-hydroxylase and C-17-C-20 lyase is due to decrease of microsomal cytochrome P-450 through de novo synthesis of ribonucleic acid and protein. Endocrinology. 113(6): 1985–1991. 1983.

Johnson D.C., Griswold T. Relationship between in vivo and in vitro 17 alpha-hydroxylase and C17,20-lyase activity in ovaries of immature hypophysectomized rats treated chronically with human chorionic gonadotropin. J Steroid Biochem. 24(2): 637–643. 1986.

Durkee T.J., McLean M.P., Hales D.B., Payne A.H., Waterman M.R., Khan I., Gibori G. P450(17 alpha) and P450SCC gene expression and regulation in the rat placenta. Endocrinology. 130(3): 1309–1317. 1992.

Bakhtyukov A.A., Derkach K.V., Dar’in D.V., Sharova T.S., Shpakov A.O. Decrease in the basal and luteinizing hormone receptor agonist-stimulated testosterone production in aging male rats. Adv Gerontol. 9(2): 179–185. 2019. https://doi.org/10.1134/S2079057019020036

Kakuta H., Iguchi T., Sato T. The Involvement of Granulosa Cells in the Regulation by Gonadotropins of Cyp17a1 in Theca Cells. In Vivo. 32(6): 1387–1401. 2018. doi: 10.21873/invivo.11391

Ye L., Chen X., Li X., Zhu Q., Yu L., Guo J., Chen B., Akingbemi B.T., Ge R.S., Li H. Effects of methoxychlor and its metabolite 2,2-bis(p-hydroxyphenyl)-1,1,1-trichloroethane on human and rat 17α-hydroxylase/17,20-lyase activity. Toxicol Lett. 225(3): 407–412. 2014. doi: 10.1016/j.toxlet.2014.01.011

Marín-Juez R., Castellana B., Manchado M., Planas J.V. Molecular identification of genes involved in testicular steroid synthesis and characterization of the response to gonadotropic stimulation in the Senegalese sole (Solea senegalensis) testis. Gen Comp Endocrinol. 172(1): 130–139. 2011. doi: 10.1016/j.ygcen.2011.02.003