МЕТОДЫ МОЛЕКУЛЯРНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ В ИЗУЧЕНИИ СТРОЕНИЯ ИОННЫХ КАНАЛОВ И ИХ МОДУЛЯЦИИ ЛИГАНДАМИ
PDF (English)

Ключевые слова

натриевые каналы
кальциевые каналы
глутамат-активируемые каналы
молекулярное моделирование
механизмы блокады
каналопатии

Как цитировать

Тихонов, Д. Б., & Жоров, Б. С. (2019). МЕТОДЫ МОЛЕКУЛЯРНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ В ИЗУЧЕНИИ СТРОЕНИЯ ИОННЫХ КАНАЛОВ И ИХ МОДУЛЯЦИИ ЛИГАНДАМИ. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 105(11), 1333–1348. https://doi.org/10.1134/S0869813919110116

Аннотация

Ионные каналы представляют собой разнообразное семейство трансмембранных белков, которые регулируют поток ионов через клеточные мембраны. Они вовлечены в многочисленные физиологические процессы и являются мишенями для разнообразных природных токсинов и фармакологических препаратов. Однако молекулярные детали структур каналов, механизмы их работы и взаимодействия с лигандами все еще обсуждаются. Одной из причин этого является нехватка трехмерных структур атомарного разрешения. В течение последних двух десятилетий значительный вклад в эту область внесли косвенные экспериментальные подходы, включая мутагенез, электрофизиологию и анализ структурно-функциональных связей в рядах лигандов. Молекулярное моделирование широко применялось для структурной интерпретации этих экспериментальных данных. Последние достижения рентгеновской кристаллографии и криоэлектронной микроскопии дают однозначные решения многих структурных проблем, которые ранее решались только косвенными и модельными исследованиями. В этом обзоре описывается несколько примеров структурных предсказаний, которые были сделаны с помощью молекулярного моделирования с целью объяснения косвенных экспериментальных данных. Мы сравниваем модели с недавно опубликованными экспериментальными структурами. Хорошее согласие многих предсказаний с более поздними опубликованными экспериментальными структурами подтверждает перспективы дальнейшего использования молекулярных модельных исследований. Имеющиеся в настоящее время и ожидаемые структуры основных ионных каналов и их комплексов с лигандами обеспечивают реалистичные шаблоны для моделирования каналов, их множественных вариантов, в том числе связанных с каналопатиями, и для предсказания связывания фармакологических препаратов и токсинов. Эти исследования, как ожидается, обеспечат высококачественные прогнозы, которые необходимы для разработки новых специфичных для канала лигандов и рекомендаций по персонализированной терапии.

https://doi.org/10.1134/S0869813919110116
PDF (English)

Литература

Hille B. Ion channels of excitable membranes. 3rd ed. Sunderland, Mass.: Sinauer. 2001.

Tikhonov D. B., Zhorov B. S. Mechanism of sodium channel block by local anesthetics, antiarrhythmics, and anticonvulsants. J. Gen. Physiol. 149(4): 465-481. 2017.

Nguyen P. T., DeMarco K. R., Vorobyov I., Clancy C. E., Yarov-Yarovoy V. Structural basis for antiarrhythmic drug interactions with the human cardiac sodium channel. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 116(8): 2945-2954. 2019.

Sledz P., Caflisch A. Protein structure-based drug design: from docking to molecular dynamics. Curr. Opin. Struct. Biol. 48: 93-102. 2018.

Muhammed M. T., Aki-Yalcin E. Homology modeling in drug discovery: Overview, current applications, and future perspectives. Chem. Biol. Drug Des. 93(1): 12-20. 2019.

Xiang Z. Advances in homology protein structure modeling. Curr. Protein Pept. Sci. 7(3): 217-227. 2006.

Giorgetti A., Carloni P. Molecular modeling of ion channels: structural predictions. Curr. Opin. Chem. Biol. 7(1): 150-156. 2003.

Sigg D. Modeling ion channels: past, present, and future. J. Gen. Physiol. 144(1): 7-26. 2014.

Doyle D. A., Morais Cabral J., Pfuetzner R. A., Kuo A., Gulbis J. M., Cohen S. L., Chait B. T., MacKinnon R. The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conduction and selectivity. Science. 280(5360): 69-77. 1998.

Dudley S. C., Jr., Chang N., Hall J., Lipkind G., Fozzard H. A., French R. J. mu-conotoxin GIIIA interactions with the voltage-gated Na(+) channel predict a clockwise arrangement of the domains. J. Gen. Physiol. 116(5): 679-690. 2000.

Lipkind G. M., Fozzard H. A. A structural model of the tetrodotoxin and saxitoxin binding site of the Na+ channel. Biophys. J. 66(1): 1-13. 1994.

Lipkind G. M., Fozzard H. A. KcsA crystal structure as framework for a molecular model of the Na(+) channel pore. Biochemistry. 39(28): 8161-8170. 2000.

Tikhonov D. B., Zhorov B. S. Modeling P-loops domain of sodium channel: Homology with potassium channels and interaction with ligands. Biophys. J. 88(1): 184-197. 2005.

Payandeh J., Scheuer T., Zheng N., Catterall W. A. The crystal structure of a voltage-gated sodium channel. Nature. 475(7356): 353-358. 2011.

Zhang X., Ren W., DeCaen P., Yan C., Tao X., Tang L., Wang J., Hasegawa K., Kumasaka T., He J., Wang J., Clapham D. E., Yan N. Crystal structure of an orthologue of the NaChBac voltage-gated sodium channel. Nature. 486(7401): 130-134. 2012.

McCusker E. C., Bagneris C., Naylor C. E., Cole A. R., D'Avanzo N., Nichols C. G., Wallace B. A. Structure of a bacterial voltage-gated sodium channel pore reveals mechanisms of opening and closing. Nat. Commun. 3: 1102. 2012.

Tikhonov D. B., Zhorov B. S. Architecture and Pore Block of Eukaryotic Voltage-Gated Sodium Channels in View of NavAb Bacterial Sodium Channel Structure. Mol. Pharmacol. 82(1): 97-104. 2012.

Korkosh V. S., Zhorov B. S., Tikhonov D. B. Folding similarity of the outer pore region in prokaryotic and eukaryotic sodium channels revealed by docking of conotoxins GIIIA, PIIIA, and KIIIA in a NavAb-based model of Nav1.4. J. Gen. Physiol. 144(3): 231-244. 2014.

Shen H., Zhou Q., Pan X., Li Z., Wu J., Yan N. Structure of a eukaryotic voltage-gated sodium channel at near-atomic resolution. Science. 355(6328). 2017.

Yan Z., Zhou Q., Wang L., Wu J., Zhao Y., Huang G., Peng W., Shen H., Lei J., Yan N. Structure of the Nav1.4-beta1 Complex from Electric Eel. Cell. 170(3): 470-482 e11. 2017.

Shen H., Li Z., Jiang Y., Pan X., Wu J., Cristofori-Armstrong B., Smith J. J., Chin Y. K. Y., Lei J., Zhou Q., King G. F., Yan N. Structural basis for the modulation of voltage-gated sodium channels by animal toxins. Science. 362(6412). 2018.

Gamal El-Din T. M., Lenaeus M. J., Zheng N., Catterall W. A. Fenestrations control resting-state block of a voltage-gated sodium channel. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 115(51): 13111-13116. 2018.

Schewe M., Sun H., Mert U., Mackenzie A., Pike A. C. W., Schulz F., Constantin C., Vowinkel K. S., Conrad L. J., Kiper A. K., Gonzalez W., Musinszki M., Tegtmeier M., Pryde D. C., Belabed H., Nazare M., de Groot B. L., Decher N., Fakler B., Carpenter E. P., Tucker S. J., Baukrowitz T. A pharmacological master key mechanism that unlocks the selectivity filter gate in K(+) channels. Science. 363(6429): 875-880. 2019.

Hille B. Local anesthetics: hydrophilic and hydrophobic pathways for the drug-receptor reaction. J. Gen. Physiol. 69(4): 497-515. 1977.

Bruhova I., Tikhonov D. B., Zhorov B. S. Access and binding of local anesthetics in the closed sodium channel. Mol. Pharmacol. 74(4): 1033-1045. 2008.

Yarov-Yarovoy V., McPhee J. C., Idsvoog D., Pate C., Scheuer T., Catterall W. A. Role of amino acid residues in transmembrane segments IS6 and IIS6 of the Na+ channel alpha subunit in voltage-dependent gating and drug block. J. Biol. Chem. 277(38): 35393-35401. 2002.

Bagneris C., DeCaen P. G., Naylor C. E., Pryde D. C., Nobeli I., Clapham D. E., Wallace B. A. Prokaryotic NavMs channel as a structural and functional model for eukaryotic sodium channel antagonism. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111(23): 8428-8433. 2014.

Zhao Y., Huang G., Wu J., Wu Q., Gao S., Yan Z., Lei J., Yan N. Molecular Basis for Ligand Modulation of a Mammalian Voltage-Gated Ca(2+) Channel. Cell. 177(6): 1495-1506 e12. 2019.

Tikhonov D. B., Zhorov B. S. Molecular modeling of benzothiazepine binding in the L-type calcium channel. J. Biol. Chem. 283(25): 17594-17604. 2008.

Fehrentz T., Huber F. M. E., Hartrampf N., Bruegmann T., Frank J. A., Fine N. H. F., Malan D., Danzl J. G., Tikhonov D. B., Sumser M., Sasse P., Hodson D. J., Zhorov B. S., Klocker N., Trauner D. Optical control of L-type Ca2+ channels using a diltiazem photoswitch. Nat. Chem. Biol. 14(8): 764-767. 2018.

Yamaguchi S., Zhorov B. S., Yoshioka K., Nagao T., Ichijo H., Adachi-Akahane S. Key roles of Phe(1112) and Ser(1115) in the pore-forming IIIS5-S6 linker of L-type Ca2+ channel alpha(1C) subunit (Ca(V)1.2) in binding dihydropyridines and action of Ca2+ channel agonists. Mol. Pharmacol. 64(2): 235-248. 2003.

Tikhonov D. B., Zhorov B. S. Structural Model for Dihydropyridine Binding to L-type Calcium Channels. J. Biol. Chem. 284(28): 19006-19017. 2009.

Zhorov B. S., Folkman E. V., Ananthanarayanan V. S. Homology model of dihydropyridine receptor: Implications for L-type Ca2+ channel modulation by agonists and antagonists. Arch. Biochem. Biophys. 393(1): 22-41. 2001.

Cheng R. C. K., Tikhonov D. B., Zhorov B. S. Structural Model for Phenylalkylamine Binding to L-type Calcium Channels. J. Biol. Chem. 284(41): 28332-28342. 2009.

Buyan A., Sun D., Corry B. Protonation state of inhibitors determines interaction sites within voltage-gated sodium channels. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 115(14): E3135-E3144. 2018.

Wo Z. G., Oswald R. E. Unraveling the modular design of glutamate-gated ion channels. Trends Neurosci. 18(4): 161-168. 1995.

Wood M. W., VanDongen H. M., VanDongen A. M. Structural conservation of ion conduction pathways in K channels and glutamate receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 92(11): 4882-4886. 1995.

Tikhonov D. B. Ion channels of glutamate receptors: structural modeling. Mol. Membr. Biol. 24(2): 135-147. 2007.

Tikhonov D. B., Mellor J. R., Usherwood P. N., Magazanik L. G. Modeling of the pore domain of the GLUR1 channel: homology with K+ channel and binding of channel blockers. Biophys. J. 82(4): 1884-1893. 2002.

Tikhonova I. G., Baskin, II, Palyulin V. A., Zefirov N. S. 3D-model of the ion channel of NMDA receptor: qualitative and quantitative modeling of the blocker binding. Dokl. Biochem. Biophys. 396: 181-186. 2004.

Kaczor A. A., Kijkowska-Murak U. A., Kronbach C., Unverferth K., Matosiuk D. Modeling of glutamate GluR6 receptor and its interactions with novel noncompetitive antagonists. J. Chem. Inf. Model. 49(4): 1094-1104. 2009.

Tikhonov D. B., Zhorov B. S., Magazanik L. G. Intersegment hydrogen bonds as possible structural determinants of the N/Q/R site in glutamate receptors. Biophys. J. 77(4): 1914-1926. 1999.

Traynelis S. F., Wollmuth L. P., McBain C. J., Menniti F. S., Vance K. M., Ogden K. K., Hansen K. B., Yuan H., Myers S. J., Dingledine R. Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function. Pharmacol. Rev. 62(3): 405-496. 2010.

Andersen T. F., Tikhonov D. B., Bolcho U., Bolshakov K., Nelson J. K., Pluteanu F., Mellor I. R., Egebjerg J., Stromgaard K. Uncompetitive antagonism of AMPA receptors: Mechanistic insights from studies of polyamine toxin derivatives. J. Med. Chem. 49(18): 5414-5423. 2006.

Bolshakov K. V., Kim K. H., Potapjeva N. N., Gmiro V. E., Tikhonov D. B., Usherwood P. N., Mellor I. R., Magazanik L. G. Design of antagonists for NMDA and AMPA receptors. Neuropharmacology. 49(2): 144-155. 2005.

Nelson J. K., Frolund S. U., Tikhonov D. B., Kristensen A. S., Stromgaard K. Synthesis and biological activity of argiotoxin 636 and analogues: selective antagonists for ionotropic glutamate receptors. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 48(17): 3087-3091. 2009.

Twomey E. C., Yelshanskaya M. V., Vassilevski A. A., Sobolevsky A. I. Mechanisms of Channel Block in Calcium-Permeable AMPA Receptors. Neuron. 99(5): 956-968 . 2018.

Landrum M. J., Lee J. M., Riley G. R., Jang W., Rubinstein W. S., Church D. M., Maglott D. R. ClinVar: public archive of relationships among sequence variation and human phenotype. Nucleic Acids Res. 42(Database issue): D980-985. 2014.

Amin A. S., Asghari-Roodsari A., Tan H. L. Cardiac sodium channelopathies. Pflugers Arch. 460(2): 223-237. 2010.

Kapplinger J. D., Tester D. J., Alders M., Benito B., Berthet M., Brugada J., Brugada P., Fressart V., Guerchicoff A., Harris-Kerr C., Kamakura S., Kyndt F., Koopmann T. T., Miyamoto Y., Pfeiffer R., Pollevick G. D., Probst V., Zumhagen S., Vatta M., Towbin J. A., Shimizu W., Schulze-Bahr E., Antzelevitch C., Salisbury B. A., Guicheney P., Wilde A. A., Brugada R., Schott J. J., Ackerman M. J. An international compendium of mutations in the SCN5A-encoded cardiac sodium channel in patients referred for Brugada syndrome genetic testing. Heart Rhythm. 7(1): 33-46. 2010.

Brugada P. Brugada syndrome: More than 20 years of scientific excitement. J. Cardiol. 67: 215-220. 2016.

Catterall W. A., Kalume F., Oakley J. C. NaV1.1 channels and epilepsy. J. Physiol. 588(Pt 11): 1849-1859. 2010.

Jurkat-Rott K., Holzherr B., Fauler M., Lehmann-Horn F. Sodium channelopathies of skeletal muscle result from gain or loss of function. Pflugers Arch. 460(2): 239-248. 2010.

Bennett D. L., Woods C. G. Painful and painless channelopathies. Lancet Neurol. 13(6): 587-599. 2014.

Catterall W. A., Sodium Channel Mutations and Epilepsy, in Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies. Noebels J.L., Avoli M., Rogawski M.A., Olsen R.W., Delgado-Escueta A.V., Editors. Bethesda (MD). 2012.

Huang W., Liu M., Yan S. F., Yan N. Structure-based assessment of disease-related mutations in human voltage-gated sodium channels. Protein Cell. 8(6): 401-438. 2017.

Kato K., Makiyama T., Wu J., Ding W. G., Kimura H., Naiki N., Ohno S., Itoh H., Nakanishi T., Matsuura H., Horie M. Cardiac channelopathies associated with infantile fatal ventricular arrhythmias: from the cradle to the bench. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 25(1): 66-73. 2014.

Tikhonov D. B., Bruhova I., Garden D. P., Zhorov B. S. State-dependent inter-repeat contacts of exceptionally conserved asparagines in the inner helices of sodium and calcium channels. Pflugers Arch. 467(2): 253-266. 2015.

Korkosh V. S., Kiselev A. M., Mikhaylov E. N., Kostareva A. A., Zhorov B. S. Atomic Mechanisms of Timothy Syndrome-Associated Mutations in Calcium Channel Cav1.2. Front. Physiol. 10: 335. 2019.

Boczek N. J., Ye D., Jin F., Tester D. J., Huseby A., Bos J. M., Johnson A. J., Kanter R., Ackerman M. J. Identification and Functional Characterization of a Novel CACNA1C-Mediated Cardiac Disorder Characterized by Prolonged QT Intervals With Hypertrophic Cardiomyopathy, Congenital Heart Defects, and Sudden Cardiac Death. Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 8(5): 1122-1132. 2015.

Dick I. E., Joshi-Mukherjee R., Yang W., Yue D. T. Arrhythmogenesis in Timothy Syndrome is associated with defects in Ca(2+)-dependent inactivation. Nat. Commun. 7: 10370. 2016.

Barrett C. F., Tsien R. W. The Timothy syndrome mutation differentially affects voltage- and calcium-dependent inactivation of CaV1.2 L-type calcium channels. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 105(6): 2157-2162. 2008.

Wu J., Yan Z., Li Z., Qian X., Lu S., Dong M., Zhou Q., Yan N. Structure of the voltage-gated calcium channel Ca(v)1.1 at 3.6 A resolution. Nature. 537(7619): 191-196. 2016.

Lenaeus M. J., Gamal El-Din T. M., Ing C., Ramanadane K., Pomes R., Zheng N., Catterall W. A. Structures of closed and open states of a voltage-gated sodium channel. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 114(15): E3051-E3060. 2017.

Zhu W., Mazzanti A., Voelker T. L., Hou P., Moreno J. D., Angsutararux P., Naegle K. M., Priori S. G., Silva J. R. Predicting Patient Response to the Antiarrhythmic Mexiletine Based on Genetic Variation. Circ. Res. 124(4): 539-552. 2019.