НООТРОПНЫЕ И АНКСИОЛИТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГЕПТАПЕПТИДА АКТГ6-9PRO-GLY-PRO
PDF

Ключевые слова

меланокортины
синтетические аналоги
обучение
тревожность
интраназальное введение
крысы

Как цитировать

Левицкая, Н. Г., Глазова, Н. Ю., Себенцова, Е. А., Манченко, Д. М., Андреева, Л. А., Каменский, А. А., & Мясоедов, Н. Ф. (2019). НООТРОПНЫЕ И АНКСИОЛИТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГЕПТАПЕПТИДА АКТГ6-9PRO-GLY-PRO. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 105(6), 761–770. https://doi.org/10.1134/S0869813919060049

Аннотация

Меланокортины (МК) обладают широким спектром физиологической активности. В структуре всех природных МК присутствует общая последовательность His-Phe-Arg-Trp, соответствующая фрагменту АКТГ6-9. Эта последовательность необходима для активации всех типов меланокортиновых рецепторов, однако сам тетрапептид обладает незначительной активностью и низкой селективностью. Исследования показали, что присоединение к природным пептидам последовательности, обогащенной пролином, приводит к увеличению выраженности и пролонгации их нейротропных эффектов. Примером такого соединения является аналог фрагмента АКТГ4-10 пролонгированного действия гептапептид семакс (АКТГ4-7Pro-Gly-Pro). Данная работа посвящена исследованию эффектов синтетического пептида, содержащего в своей структуре природную последовательность АКТГ6-9 и фрагмент Pro-Gly-Pro – АКТГ6-9PGP (HFRWPGP). Изучалось влияние этого пептида на способность к обучению и уровень тревожности белых крыс. Пептид вводили интраназально, в дозе 0.05 мг/кг за 15 мин или 20 ч до эксперимента. Было показано, что гептапептид АКТГ6-9PGP при введении за 15 мин до тестирования улучшает выработку пищедобывательного рефлекса на место и воспроизведение рефлекса пассивного избегания болевого раздражителя, а также проявляет анксиолитическую активность в тесте приподнятый крестообразный лабиринт. Инъекции пептида за 20 ч до эксперимента не приводили к изменениям параметров обучения и уровня тревожности животных по сравнению с контролем. Таким образом, пептид, структура которого включает в себя фрагмент АКТГ6-9 и трипептид PGP, обладает ноотропной и анксиолитической активностью. Следовательно, спектр нейротропной активности АКТГ6-9PGP совпадает со спектром активности семакса, однако длительность его эффектов значительно меньше.

https://doi.org/10.1134/S0869813919060049
PDF

Литература

Gantz I., Fong T.M. The melanocortin system. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284: E468–E474. 2003.

Левицкая Н. Г., Каменский А. А. Меланокортиновая система. Успехи физиол. наук. 40(1): 44–65. 2009. [Levitskaya N. G., Kamensky A. A. Melanocortin system. Uspekhi Fiziologicheskikh Nauk. 40(1): 44–65. 2009. (In Russ.)].

Bertolini A., Tacchi R., Vergoni A.V. Brain effects of melanocortins. Pharmacol. Res. 59(1): 13–47. 2009.

Starowicz K., Przewlocka B. The role of melanocortins and their receptors in inflammatory processes, nerve regeneration and nociception. Life Sci. 73(7): 823–847. 2003.

Catania A. Neuroprotective actions of melanocortins: a therapeutic opportunity. Trends Neurosci. 31(7): 353–360. 2008.

Ericson M. D., Lensing C. J., Fleming K. A., Schlasner K. N., Doering S. R., Haskell-Luevano C. Bench-top to clinical therapies: A review of melanocortin ligands from 1954 to 2016. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 1863(10): 2414–2435. 2017.

Proneth B., Pogozheva I. D., Portillo F. P., Mosberg H. I., Haskell-Luevano C. Melanocortin tetrapeptide Ac-His-DPhe-Arg-Trp-NH2 modified at the para position of the benzyl side chain (DPhe): importance for mouse melanocortin-3 receptor agonist versus antagonist activity. J. Med. Chem. 51(18): 5585–5593. 2008.

Mowlazadeh Haghighi S., Zhou Y., Dai J., Sawyer J. R., Hruby V. J., Cai M. Replacement of Arg with Nle and modified D-Phe in the core sequence of MSHs, Ac-His-D-Phe-Arg-Trp-NH(2), leads to hMC1R selectivity and pigmentation. Eur. J. Med. Chem. 151: 815–823. 2018.

Dekker A., Gispen W. H., De Wied D. Axonal regeneration, growth factors and neuropeptides. Life Sci. 41: 1667–1678. 1987.

De Wied D. Neurotrophic effects of ACTH/MSH neuropeptides. Acta Neurobiol. Exp. (Wars). 50(4–5): 353–366. 1990.

Attella M. J., Hoffman S. W., Pilotte M. P., Stein D. G. Effects of BIM-22015, an analog ACTH(4-10), on functional recovery after frontal cortex injury. Behav. Neural. Biol. 57(2): 157–166. 1992.

Catania A., Gatti S., Colombo G., Lipton J. M. Targeting melanocortin receptors as a novel strategy to control inflammation. Pharmacol. Rev. 56(1): 1–29. 2004.

Strand F. L. David and Goliath - the slingshot that started the neuropeptide revolution. Eur. J. Pharmacol. 405(1–3): 3–12. 2000.

Lim H. K., Cao Y., Qiu X., Silva J., Evans D. C. A nonradioactive approach to investigate the metabolism of therapeutic peptides by tagging with 127i and using inductively-coupled plasma mass spectrometry analysis. Drug Metab. Dispos. 43(1): 17–26. 2015.

Ashmarin I. P., Samonina G. E., Lyapina L. A., Kamenskii A. A., Levitskaya N. G., Grivennikov I. A., Dolotov O. V., Andreeva L. A., Myasoedov N. F. Natural and hybrid (“chimeric”) stable regulatory glyproline peptides. Pathophysiology. 11: 179–185. 2005.

Glazova N. Yu., Atanov M. S., Pyzgareva A. V., Andreeva L. A., Manchenko D. M., Markov D. D., Inozemtseva L. S., Dolotov O. V., Levitskaya N. G., Kamensky A. A., Grivennikov I. A., Myasoedov N. F. Neurotropic Activity of ACTH7–10PGP, an Analog of an ACTH Fragment. Dokl. Biol. Sci. 440: 270–274. 2011.

Levitskaya N. G., Glazova N. Yu., Sebentsova E. A., Manchenko D. M., Vilensky D. A., Andreeva L. A., Kamensky A. A., Myasoedov N. F. Investigation of the Spectrum of Physiological Activities of the Heptapeptide Semax, an ACTH 4–10 Analogue. Neurochem. J. 2(1–2): 95–101. 2008.

Levitskaya N. G., Vilenskii D. A., Sebentsova E. A., Andreeva L. A., Kamensky A. A., Myasoedov N. F. Influence of semax on the emotional state of white rats in the norm and against the background of cholecystokinin-tetrapeptide action. Biol. Bull. 37(2): 186–192. 2010.

Ashmarin I. P., Nezavibatko V. N., Levitskaya N. G., Koshelev V. B., Kamensky A. A. Design and investigation of an ACTH(4-10) analogue lacking D-amino acids and hidrophobic radicals. Neurosci. Res. Comm. 16(2): 105–112. 1995.

Ашмарин И. П., Незавибатько В. Н., Мясоедов Н. Ф., Каменский А. А., Гривенников И. А., Пономарева-Степная М. А., Андреева Л. А., Каплан А. Я., Кошелев В. Б., Рясина Т. В. Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10 - Семакс. Журн. высш. нерв. деятельности им. И. П. Павлова. 47(2): 420–430. 1997. [Asmarin I. P., Nezavibat'ko V. N., Miasoedov N. F., Kamenskiĭ A. A., Grivennikov I. A., Ponomareva-Stepnaia M. A., Andreeva L. A., Kaplan A. Ia., Koshelev V. B., Riasina T. V. A nootropic adrenocorticotropin analog 4-10-semax. Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. Im. I. P. Pavlova. 47(2): 420–430. 1997. (In Russ.)].

Dhuria S. V., Hanson L. R., Frey W. H. Intranasal delivery to the central nervous system: mechanisms and experimental considerations. J. Pharmac. Sci. 99(4): 1654–1673. 2010.

Thorne R. G., Emory C. R., Ala T. A., Frey W. H. Quantitative analysis of the olfactory pathway for drug delivery to the brain. Brain Res. 692(1–2): 278–282. 1995.

Манченко Д. М., Глазова Н. Ю., Левицкая Н. Г., Андреева Л. А., Каменский А. А., Мясоедов Н. Ф. Ноотропные и анальгетические эффекты семакса при различных способах введения. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 96(10): 1014–1023. 2010. [Manchenko D. M., Glazova N. I., Levitskaia N. G., Andreeva L. A., Kamenskiǐ A. A., Miasoedov N.F. Nootropic and analgesic effects of Semax following different routes of administration. Russ. J. Physiol. 96(10): 1014–1023. 2010. (In Russ.)].

Shevchenko K.V., Nagaev I.Y., Babakov V.N., Andreeva L.A., Shevchenko V.P., Radilov A.S., Myasoedov N.F. Proteolysis of His-Phe-Arg-Trp-Pro-Gly-Pro in the blood and brain of rats in vivo. Dokl. Biochem. Biophys. 464: 301–304. 2015.

Zolotarev Yu. A., Dolotov O. V., Inozemtseva L. S., Dadayan A. K., Dorokhova E. M., Andreeva L. A., Alfeeva L. Yu., Grivennikov I. A., Myasoedov N. F. Degradation of the ACTH(4-10) analog Semax in the presence of rat basal forebrain cell cultures and plasma membranes. Amino Acids. 30: 403–408. 2006.

V’yunova T. V., Shevchenko K. V., Andreeva L. A., Shevchenko V. P., Radilov A. S., Dulov S. A., Petunov S. G., Myasoedov N.F. Enzymatic stability and possible molecular targets of synthetic peptide HFRWPGP. Pharmac. Chem. J. 51(5): 337–339. 2017.

Levitskaya N. G., Sebentsova E. A., Glazova N. Yu., Voskresenskaya O. G., Andreeva L. A., Alfeeva L. Yu., Kamenskii A. A., Myasoedov N. F. Study on the neurotropic activity of the products of Semax enzymatic degradation. Dokl. Biol. Sci. 372(1–6): 243–246. 2000.