НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ РЕГУЛЯТОРЫ G-БЕЛОК-СОПРЯЖЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПОЛИПЕПТИДНЫХ ГОРМОНОВ
PDF

Ключевые слова

аллостерический регулятор
G-белок-сопряженный рецептор
низкомолекулярный агонист
аллостерический сайт
рецептор лютеинизирующего гормона

Как цитировать

Бахтюков , А. А., & Шпаков, А. О. (2019). НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ РЕГУЛЯТОРЫ G-БЕЛОК-СОПРЯЖЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПОЛИПЕПТИДНЫХ ГОРМОНОВ. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 105(3), 269–283. https://doi.org/10.1134/S0869813919030014

Аннотация

Сопряженные с G-белками рецепторы (GPCR) являются самым обширным семейством сенсорных белков, через посредство которых регуляторные эффекты на клетку оказывают различные по природе гормональные агенты. Наряду с ортостерическим сайтом, с которым специфично связываются эндогенные лиганды, в GPCR присутствуют аллостерические сайты, обычно локализованные в его внеклеточных и цитоплазматических петлях. Однако в GPCR полипептидных гормонов, в которых связывание с лигандом осуществляется через посредство значительного по размеру эктодомена, аллостерические сайты могут располагаться в трансмембранном канале, где в большинстве других GPCR локализован ортостерический сайт. Аллостерические регуляторы могут функционировать, как полные и инверсионные агонисты и антагонисты, или модулировать регуляторные эффекты гормонов. Поскольку даже в структурно и функционально близких рецепторах аллостерические сайты различаются, то взаимодействующие с ними регуляторы характеризуются более высокой рецепторной специфичностью в сравнении с лигандами ортостерических сайтов. Более того аллостерические регуляторы стабилизируют только определенные активные конформации рецептора и, тем самым, способны селективно стимулировать или, напротив, подавлять активность определенных внутриклеточных сигнальных каскадов. Наибольшие успехи достигнуты в разработке низкомолекулярных аллостерических регуляторов рецепторов гипофизарных гликопротеиновых гормонов, что исключительно важно для лечения заболеваний репродуктивной и тиреоидной систем. Современному состоянию проблемы аллостерических регуляторов GPCR, активируемых полипептидными гормонами, и достижениям в их разработке посвящен настоящий обзор.

https://doi.org/10.1134/S0869813919030014
PDF

Литература

Conn P.J., Christopoulos A., Lindsley C.W. Allosteric modulators of GPCRs: a novel approach for the treatment of CNS disorders. Nat. Rev. Drug. Discov. 8(1): 41–54. 2009.

Wold E.A., Chen J., Cunningham K.A., Zhou J. Allosteric modulation of class A GPCRs: targets, agents, and emerging concepts. J. Med. Chem. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b00875. 2018.

Gurrath M. Peptide-binding G protein-coupled receptors: new opportunities for drug design. Curr. Med. Chem. 8(13): 1605–1648. 2001.

Foster D.J., Conn P.J. Allosteric modulation of GPCRs: new insights and potential utility for treatment of schizophrenia and other CNS disorders. Neuron. 201794(3): 431–446. 2017.

Dopart R., Lu D., Lichtman A.H., Kendall D.A. Allosteric modulators of cannabinoid receptor 1: developing compounds for improved specificity. Drug Metab. Rev. 50(1): 3 – 13. 2018.

Wold E.A., Zhou J. GPCR allosteric modulators: mechanistic advantages and therapeutic applications. Curr. Top. Med. Chem.18(23):2002–2006. 2018.

Gentry P.R., Sexton P.M., Christopoulos A. Novel allosteric modulators of G protein-coupled receptors. J. Biol. Chem. 290(32): 19478 – 19488. 2015.

DeVree B.T., Mahoney J.P., Vélez-Ruiz G.A., Rasmussen S.G., Kuszak A.J., Edwald E., Fung J.J., Manglik A., Masureel M., Du Y., Matt R.A., Pardon E., Steyaert J., Kobilka B.K., Sunahara R.K. Allosteric coupling from G protein to the agonist-binding pocket in GPCRs. Nature. 535(7610):182–186. 2016.

Lu S., Zhang J. Small molecule allosteric modulators of G-protein-coupled receptors: drug-target interactions. J. Med. Chem. 62(1): 24−45. 2019.

Tee W.-V., Guarnera E., Berezovsky I. N. Reversing allosteric communication: From detecting allosteric sites to inducing and tuning targeted allosteric response. PLOS Comput. Biol.14(6): e1006228. 2018.

Topiol S. New opportunities for GPCR allosteric modulators. Future Med. Chem. 10(7): 707–710. 2018.

Shpakov A.O. Advances in the study of structure and function of G protein-coupled receptors (about awarding the Nobel Prize for Chemistry in 2012 to Robert Lefkowitz and Brian Kobilka). J. Evol. Biochem. Physiol. 49(5): 469–480. 2013.

Carpenter B., Lebon G. Human adenosine A2A receptor: molecular mechanism of ligand binding and activation. Front Pharmacol. 8: 898. 2017.

Barbanti P., Aurilia C., Egeo G., Fofi L., Palmirotta R. Serotonin receptor targeted therapy for migraine treatment: an overview of drugs in phase I and II clinical development. Expert Opin. Investig. Drugs. 26(3): 269–277. 2017.

Shpakov A.O. Signal protein-derived peptides as functional probes and regulators of intracellular signaling. J. Amino Acids. 2011: 656051. 2011.

Tressel S.L., Koukos G., Tchernychev B., Jacques S.L., Covic L., Kuliopulos A. Pharmacology, biodistribution, and efficacy of GPCR-based pepducins in disease models. Methods Mol. Biol. 683: 259–275. 2011.

Shpakov A.O., Shpakova E.A. The prospects for use of peptides and their derivatives, structurally corresponding to the G protein-coupled receptors, in medicine. Biochemistry (Moscow). Suppl. Ser. B: Biomed. Chem. 8(1): 19–26. 2014.

Jäschke H., Neumann S., Moore S., Thomas C.J., Colson A.O., Costanzi S., Kleinau G., Jiang J. K., Paschke R., Raaka B.M., Krause G., Gershengorn M.C. A low molecular weight agonist signals by binding to the transmembrane domain of thyroid-stimulating hormone receptor (TSHR) and luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor (LHCGR). J. Biol. Chem. 281(15): 9841–9844. 2006.

Moore S., Jaeschke H., Kleinau G., Neumann S., Costanzi S., Jiang J.K., Childress J., Raaka B. M., Colson A., Paschke R., Krause G., Thomas C.J., Gershengorn M.C. Evaluation of small-molecule modulators of the luteinizing hormone/choriogonadotropin and thyroid stimulating hormone receptors: structure-activity relationships and selective binding patterns. J. Med. Chem. 49(13): 3888–3896. 2006.

van Koppen C.J., de Gooyer M.E., Karstens W.J., Plate R., Conti P.G., van Achterberg T.A., van Amstel M.G., Brands J.H., Wat J., Berg R.J., Lane J.R., Miltenburg A.M., Timmers C.M. Mechanism of action of a nanomolar potent, allosteric antagonist of the thyroid-stimulating hormone receptor. Br. J. Pharmacol. 165(7): 2314–2324. 2012.

Christopoulos A., Changeux J.P., Catterall W.A., Fabbro D., Burris T.P., Cidlowski J.A., Olsen R.W., Peters J.A., Neubig R.R., Pin J.P., Sexton P.M., Kenakin T.P., Ehlert F.J., Spedding M., Langmead C.J. International union of basic and clinical pharmacology. XC. Multisite pharmacology: recommendations for the nomenclature of receptor allosterism and allosteric ligands. Pharmacol. Rev. 66(4): 918–947. 2014.

Nataraja S.G., Yu H.N., Palmer S.S. Discovery and development of small molecule allosteric modulators of glycoprotein hormone receptors. Front. Endocrinol. (Lausanne). 6: 142. 2015.

Dinh W., Albrecht-Küpper B., Gheorghiade M., Voors A.A., van der Laan M., Sabbah H.N. Partial adenosine A1 agonist in heart failure. Handb. Exp. Pharmacol. 243: 177–203. 2017.

Glukhova A., Thal D.M., Nguyen A.T., Vecchio E.A., Jörg M., Scammells P.J., May L.T., Sexton P.M., Christopoulos A. Structure of the adenosine A1 receptor reveals the basis for subtype selectivity. Cell. 168(5): 867–877. 2017.

Wild C., Cunningham K.A., Zhou J. Allosteric modulation of G protein-coupled receptors: an emerging approach of drug discovery. Austin. J. Pharmacol. Ther. 2(1): pii: 1101. 2014.

Feng Z., Hu G., Ma S., Xie X.Q. Computational advances for the development of allosteric modulators and bitopic ligands in G protein-coupled receptors. AAPS J. 17(5): 1080–1095. 2015.

Nataraja S., Sriraman V., Palmer S. Allosteric regulation of the follicle-stimulating hormone receptor. Endocrinology. 159(7): 2704–2716. 2018.

Kruse A.C., Ring A.M., Manglik A., Hu J., Hu K., Eitel K., Hübner H., Pardon E., Valant C., Sexton P.M., Christopoulos A., Felder C.C., Gmeiner P., Steyaert J., Weis W.I., Garcia K.C., Wess J., Kobilka B.K. Activation and allosteric modulation of a muscarinic acetylcholine receptor. Nature. 504(7478): 101–106. 2013.

Abdel-Magid A.F. Allosteric modulators: an emerging concept in drug discovery. ACS Med. Chem. Lett. 6(2): 104–107. 2015.

van de Lagemaat R., Timmers C.M., Kelder J., van Koppen C., Mosselman S., Hanssen R.G. Induction of ovulation by a potent, orally active, low molecular weight agonist (Org 43553) of the luteinizing hormone receptor. Hum. Reprod. 24(3): 640–648. 2009.

Livingston K.E., Traynor J.R. Allostery at opioid receptors: modulation with small molecule ligands. Br. J. Pharmacol. 175(14): 2846–2856. 2017.

Puett D., Angelova K., da Costa M.R. Warrenfeltz S.W., Fanelli F. The luteinizing hormone receptor: insights into structure-function relationships and hormone-receptor-mediated changes in gene expression in ovarian cancer cells. Mol. Cell. Endocrinol. 329(1–2): 47–55. 2010.

Kleinau G., Worth C.L., Kreuchwig A., Biebermann H., Marcinkowski P., Scheerer P., Krause G. Structural-functional features of the thyrotropin receptor: A class a G-protein-coupled receptor at work. Front. Endocrinol. (Lausanne). 8: 86. 2017.

Шпаков А.О. Новые достижения в разработке и изучении механизмов действия низкомолекулярных агонистов рецепторов тиреотропного и лютеинизирующего гормонов. Цитология. 57(3): 167–176. 2015. [Shpakov A.O. New achievements in the development and study of mechanisms of action of the low-weight-molecular agonists of the receptors of the thyrotropin and luteinzing hormones. Tsitologiia. 57(3): 167–176. 2015. (In Russ.)].

Shpakov A.O. Pharmacological approaches for correction of thyroid dysfunctions in diabetes mellitus. Biochemistry (Moscow). Suppl. Ser. B: Biomed. Chem. 11(4): 349–362. 2017.

Шпаков А.О. Гонадотропины – от теории к клинической практике. СПб. Политех-Пресс. 2018. ISBN 978-5-7422-6330-2. [Shpakov A. O. Gonadotropiny – ot teorii k klinicheskoy praktike [Gonadotropins – from theory to clinic practice]. SPb. Polytech-Press. 2018. ISBN 978-5-7422-6330-2. (In Russ.)].

Шпаков А.О. Гликозилирование гонадотропинов, как важнейший механизм регуляции их активности. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 103(9): 1004–1021. 2017. [Shpakov A. O. Glycosylation of gonadotropins, as the most important mechanism of regulation of their activity. Russ. J. Physiol. 103(9): 1004–1021. 2017. (In Russ.)].

van Straten N.C.R., Schoonus-Gerritsma G.G., Van Someren R.G., Draaijer J., Adang A.E.P., Timmers C.M., Hanssen R.G.J.M., Van Boeckel C.A.A. The first orally active low molecular weight agonists for the LH receptor: thienopyrimidines with therapeutic potential for ovulation induction. Chem. Bio. Chem. 10: 1023–1026. 2002.

van Koppen C.J., Zaman G.J.R., Timmers C.M., Kelder J., Mosselman S., van de Lagemaat R., Smit M.J., Hanssen R.G. A signaling-selective, nanomolar potent allosteric low molecular weight agonist for the human luteinizing hormone receptor. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 378(5): 503–514. 2008.

Derkach K.V., Dar’in D.V., Lobanov P.S., Shpakov A.O. Intratesticular, intraperitoneal, and oral administration of thienopyrimidine derivatives increases the testosterone level in male rats. Dokl. Biol. Sci. 459(1): 326–329. 2014.

Derkach K.V., Dar’in D.V., Bakhtyukov A.A., Lobanov P.S., Shpakov A.O. In vitro and in vivo studies of functional activity of new low molecular weight agonists of the luteinizing hormone receptor. Biochemistry (Moscow). Suppl. Ser. A: Memb. Cell Biol. 10(4): 294–300. 2016.

Derkach K.V., Bakhtyukov A.A., Shpakov A.A., Dar’in D.V., Shpakov A.O. Specificity of heterotrimeric G protein regulation by human chorionic gonadotropin and low-molecular agonist of luteinizing hormone receptor. Cell Tissue Biol. 11(6): 475–482. 2017.

Shpakov A.O., Derkach K.V., Dar’in D.V., Lobanov P.S. Activation of adenylyl cyclase by thienopyrimidine derivatives in rat testes and ovaries. Cell Tissue Biol. 8(5): 400–406. 2014.

Бахтюков А.А., Соколова Т.В., Дарьин Д.В., Деркач К.В., Шпаков А.О. Сравнительное изучение стимулирующего эффекта низкомолекулярного агониста рецептора лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина на стероидогенез в клетках Лейдига крысы. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 103(10): 1181–1192. 2017. [Bakhtyukov A.A., Sokolova T.V., Dar’in D.V., Derkach K.V., Shpakov A.O. The comparative study of the stimulating effect of low-weight-molecular agonist of the luteinizing hormone receptor and the human chorionic gonadotropin on the steroidogenesis in the rat Leydig cells. Russ. J. Physiol. 103(10): 1181–1192. 2017. (In Russ.)].

Бахтюков А.А., Деркач К.В., Дарьин Д.В., Шпаков А.О. Тиенопиримидиновые производные специфично активируют стероидогенез в семенниках, но не влияют на функции щитовидной железы. Журн. эвол. биохим. физиол. 55(1): 26–34. 2019а. [Bakhtyukov A.A., Derkach K.V., Dar’in D.V., Shpakov A.O. The thienopyrimidine derivatives specifically activate the steroidogenesis in the tetes, but has not effect on the thyroid functions. J. Evol. Biochem. Physiol. 55(1): 26–34. 2019a (In Russ.)].

Kremer H., Kraaij R., Toledo S.P., Post M., Fridman J.B., Hayashida C.Y., van Reen M., Milgrom E., Ropers H.H., Mariman E., Themen A.P.N., Brunner H.G. Male pseudohermaphroditism due to a homozygous missense mutation of the luteinizing hormone receptor gene. Nat. Genet. 9(2): 160–164. 1995.

Latronico A.C., Anasti J., Arnhold I.J., Rapaport R., Mendonca B.B., Bloise W., Castro M., Tsigos C., Chrousos G.P. Brief report: testicular and ovarian resistance to luteinizing hormone caused by inactivating mutations of the luteinizing hormone-receptor gene. N. Engl. J. Med. 334(8): 507–512. 1996.

Newton C.L., Whay A.M., McArdle C.A., Zhang M., van Koppen C.J., van de Lagemaat R., Segaloff D.L., Millar R.P. Rescue of expression and signaling of human luteinizing hormone G protein-coupled receptor mutants with an allosterically binding small-molecule agonist. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 108(17): 7172–7176. 2011.

van Koppen C.J., Verbost, P.M., van de Lagemaat R., Karstens W.-J.F., Loozen H.J.J., van Achterberg T.A.E., van Amstel M.G., Brands J.H., van Doornmalen E.J., Wat J., Mulder S.J., Raafs B.C., Verkaik S., Hanssen R.G., Timmers C.M. Signaling of an allosteric, nanomolar potent, low molecular weight agonist for the follicle-stimulating hormone receptor. Biochem. Pharmacol. 85(8): 1162–1170. 2013.

Arey B.J., Yanofsky S.D., Claudia Perez M., Holmes C.P., Wrobel J., Gopalsamy A., Stevis P.E., Lopez F.J., Winneker R.C. Differing pharmacological activities of thiazolidinone analogs at the FSH receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 368(3): 723–728. 2008.

Dias J.A., Campo B., Weaver B.A., Watts J., Kluetzman K., Thomas R.M., Bonnet B., Mutel V., Poli S.M. Inhibition of follicle-stimulating hormone-induced preovulatory follicles in rats treated with a nonsteroidal negative allosteric modulator of follicle-stimulating hormone receptor. Biol. Reprod. 90(1): 19. 2014.

Ayoub M.A., Yvinec R., Jégot G., Dias J.A., Poli S.M., Poupon A., Crépieux P., Reiter E. Profiling of FSHR negative allosteric modulators on LH/CGR reveals biased antagonism with implications in steroidogenesis. Mol. Cell Endocrinol. 436: 10–22. 2016.

Costagliola S., Franssen J.D., Bonomi M., Urizar E., Willnich M., Bergmann A., Vassart G. Generation of a mouse monoclonal TSH receptor antibody with stimulating activity. Biochem. Biophys. Res. Commun. 299(5): 891–896. 2002.

Davies T.F., Latif R. Targeting the thyroid-stimulating hormone receptor with small molecule ligands and antibodies. Expert Opin. Ther. Targets. 19(6): 835–847. 2015.

Neumann S., Nir E.A., Eliseeva E., Huang W., Marugan J., Xiao J., Dulcey A.E., Gershengorn M.C. A selective TSH receptor antagonist inhibits stimulation of thyroid function in female mice. Endocrinology. 155(1): 310–304. 2014.

Neumann S., Huang W., Titus S., Krause G., Kleinau G., Alberobello A.T., Zheng W., Southall N.T., Inglese J., Austin C.P., Celi F.S., Gavrilova O., Thomas C.J., Raaka B.M., Gershengorn M.C. Small-molecule agonists for the thyrotropin receptor stimulate thyroid function in human thyrocytes and mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 106(30): 12471–12476. 2009.

Kohout T.A., Nicholas S.L., Perry S.J., Reinhart G., Junger S., Struthers R.S. Differential desensitization, receptor phosphorylation, beta-arrestin recruitment, and ERK1/2 activation by the two endogenous ligands for the CC chemokine receptor 7. J. Biol. Chem. 279(22): 23214–23222. 2004.

Smith J.S., Lefkowitz R.J., Rajagopal S. Biased signalling: from simple switches to allosteric microprocessors. Nat. Rev. Drug Discov. 17(4): 243–260. 2018.

Violin J.D., Lefkowitz R.J. Beta-arrestin-biased ligands at seven-transmembrane receptors. Trends Pharmacol. Sci. 28(8): 416–422. 2007.

Aurelio L., Valant C., Flynn B.L., Sexton P.M., Christopoulos A., Scammells P.J. Allosteric modulators of the adenosine A1 receptor: synthesis and pharmacological evaluation of 4-substituted 2-amino-3-benzoylthiophenes. J. Med. Chem. 52(14): 4543–4547. 2009.

van de Lagemaat R., Raafs B.C., van Koppen C. Timmers C.M., Mulders S.M., Hanssen R.G. Prevention of the onset of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) in the rat after ovulation induction with a low molecular weight agonist of the LH receptor compared with hCG and rec-LH. Endocrinology. 152(11): 4350–4357. 2011.

Gerrits M., Mannaerts B., Kramer H., Addo S., Hanssen R. First evidence of ovulation induced by oral LH agonists in healthy female volunteers of reproductive age. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98(4): 1558–1566. 2013.

Бахтюков А.А., Деркач К.В., Дарьин Д.В., Шпаков А.О. Стероидогенный эффект низкомолекулярного агониста рецептора лютеинизирующего гормона при его введении самцам крыс. Докл. акад. наук. 484(6): 000–000. 2019б. (в печати). [Bakhtyukov A.A., Derkach K.V., Dar’in D.V., Shpakov A.O. The steroidogenic effect of the low-molecular agonist of luteinizing hormone receptor in the course of its administration into male rats. Dokl. Biochem. Biophys. 484(6): 000–000. 2019b (In press)].