ВЛИЯНИЕ АНТАГОНИСТОВ NMDA РЕЦЕПТОРОВ РАЗНЫХ ТИПОВ НА ВЫЗВАННЫЕ ОТВЕТЫ ПИРАМИДНЫХ НЕЙРОНОВ В СРЕЗАХ КОРЫ МОЗГА КРЫСЫ
PDF

Ключевые слова

глутамат
NMDA рецептор
мемантин
ионный канал

Как цитировать

Николаев, М. В. (2019). ВЛИЯНИЕ АНТАГОНИСТОВ NMDA РЕЦЕПТОРОВ РАЗНЫХ ТИПОВ НА ВЫЗВАННЫЕ ОТВЕТЫ ПИРАМИДНЫХ НЕЙРОНОВ В СРЕЗАХ КОРЫ МОЗГА КРЫСЫ. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 105(4), 437–446. https://doi.org/10.1134/S0869813919040071

Аннотация

Несмотря на обширную фармакологию NMDA рецепторов, применение препаратов, способных снижать их чрезмерную активацию при патологиях ЦНС, ограничено. Одной из причин может быть недостаточное знание об эффектах антагонистов NMDA рецепторов на функциональные свойства нейронов, поскольку значительное количество данных получено на моделях in vitro, которые не полностью воспроизводят реальные патофизиологические процессы. В данной работе были изучены эффекты разных по механизму действия антагонистов NMDA рецепторов на свойства ответов пирамидных нейронов в префронтальной коре мозга крысы. Конкурентный антагонист APV (50 мкM) и блокатор ионных каналов мемантин (100 мкM) были не активны в отношении вызванных ВПСП. При подавлении тормозной передачи пикротоксином (50 мкM) экстраклеточная стимуляция вызывала эпилептоподобные ответы с длительной деполяризацией мембраны и генерацией серии потенциалов действия. APV ограничивал длительность и амплитуду таких ответов. Мемантин приобретал активность лишь в случае исключения магния из внеклеточной среды. Отсутствие эффектов мемантина можно объяснить с позиции конкуренции за сайт связывания с ионами магния в полости канала. Данная работа показывает, что для предсказания системных эффектов блокаторов на функции нейронов и их возбудимость необходимо использовать in vitro модели, в которых активация NMDA рецепторов происходит в присутствии физиологических концентраций магния и без фиксации потенциала на мембране.

https://doi.org/10.1134/S0869813919040071
PDF

Литература

Furukawa H., Singh S.K., Mancusso R., Gouaux E. Subunit arrangement and function in NMDA receptors. Nature. 438(7065):185-192. 2005.

Traynelis S.F., Wollmuth L.P., McBain C.J., Menniti F.S., Vance K.M., Ogden K.K.,

Hansen K.B., Yuan H., Myers S.J., Dingledine R. Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function. Pharmacol. Rev. 62(3):405-96. 2010.

Lipton S.A. Pathologically activated therapeutics for neuroprotection. Nat. Rev. Neurosci. 8: 803-808. 2007.

Lodge D., Watkins J.C., Bortolotto Z.A., Jane D.E., Volianskis A. The 1980s: D-AP5, LTP and a Decade of NMDA Receptor Discoveries. Neurochem. Res. 2018.

Lau A., Tymianski M. Glutamate receptors, neurotoxicity and neurodegeneration. Pflugers Arch. 460(2):525-542. 2010.

Parsons C.G., Gilling K. Memantine as an example of a fast, voltage-dependent, open channel N-methyl-D-aspartate receptor blocker. Methods Mol. Biol. 403:15-36. 2007.

Kotermanski S.E., Wood, J.T., Johnson, J.W. Memantine binding to a superficial site on NMDA receptors contributes to partial trapping. J. Physiol. 587:4589-4603. 2009.

Glasgow N.G., Wilcox M.R., Johnson J.W. Effects of Mg2+ on recovery of NMDA receptors from inhibition by memantine and ketamine reveal properties of a second site. Neuropharmacology. 137:344-358. 2018.

Krystal J.H., D'Souza D.C., Mathalon D., Perry E., Belger A., Hoffman R. NMDA receptor antagonist effects, cortical glutamatergic function, and schizophrenia: toward a paradigm shift in medication development. Psychopharmacology (Berl). 169(3-4):215-233. 2003.

Widman A.J., McMahon L.L. Disinhibition of CA1 pyramidal cells by low-dose ketamine and other antagonists with rapid antidepressant efficacy. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 115(13):E3007-E3016. 2018.

Loescher C., Malenka R.C. NMDA receptor-dependent long-term potentiation and long-term depression (LTP/LTD). Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 4:a005710. 2012.

Kotermanski S.E., Johnson J.W. Mg2+ imparts NMDA receptor subtype

selectivity to the Alzheimer’s drug memantine. J. Neurosci. 29:2774-2779. 2009.

Nikolaev M.V., Magazanik L.G., Tikhonov D.B. Influence of external magnesium ions on the NMDA receptor channel block by different types of organic cations. Neuropharmacology. 62(5-6):2078-2085. 2012.

de Curtis M., Avanzini G. Interictal spikes in focal epileptogenesis. Prog Neurobiol. 63(5):541-567. 2001.

Zaitsev A.V.,Povysheva N.V., Gonzalez-Burgos G., Lewis D.A. Electrophysiological classes of layer 2/3 pyramidal cells in monkey prefrontal cortex. J. Neurophysiol. 108(2):595-609. 2012.

Ambert N., Greget R., Haeberlé O., Bischoff S., Berger T.W., Bouteiller J.M., Baudry M. Computational studies of NMDA receptors: differential effects of neuronal activity on efficacy of competitive and non-competitive antagonists. Open Access Bioinformatics. 2:113-125. 2010.

Parsons C.G., Panchenko V.A., Pinchenko V.O., Tsyndrenko A.Y., Krishtal O.A. Comparative patch-clamp studies with freshly dissociated rat hippocampal and striatal neurons on the NMDA receptor antagonistic effects of amantadine and memantine. Eur. J. Neurosci. 8(3):446-454. 1996.

de Curtis M., Radici C., Forti M. Cellular mechanisms underlying spontaneous interictal spikes in an acute model of focal cortical epileptogenesis. Neuroscience. 88(1):107-117. 1999.

Dreier J.P., Heinemann U. Regional and time dependent variations of low Mg2+ induced epileptiform activity in rat temporal cortex slices. Exp. Brain Res. 87(3):581-596. 1991.

Tancredi V., Hwa G.G., Zona C., Brancati A., Avoli M. Low magnesium epileptogenesis in the rat hippocampal slice: electrophysiological and pharmacological features. Brain Res. 11(2):280-290. 1990.

Johnson J.W., Glasgow N.G., Povysheva N.V. Recent insights into the mode of action of memantine and ketamine. Curr. Opin. Pharmacol. 20:54-63. 2015.

Amakhin D.V., Ergina J.L., Chizhov A.V., Zaitsev A.V. Synaptic Conductances during Interictal Discharges in Pyramidal Neurons of Rat Entorhinal Cortex. Front Cell Neurosci. 10:233. 2016.

Standaert D.G., Landwehrmeyer G.B., Kerner J.A., Penney J.B. Jr, Young A.B. Expression of NMDAR2D glutamate receptor subunit mRNA in neurochemically identified interneurons in the rat neostriatum, neocortex and hippocampus. Brain. Res. Mol. Brain Res. 42(1):89-102. 1996.

Povysheva N.V., Johnson J.W. Effects of memantine on the excitation-inhibition balance in prefrontal cortex. Neurobiol. Dis. 96:75-83. 2016.

Widman A.J., McMahon L.L. Disinhibition of CA1 pyramidal cells by low-dose ketamine and other antagonists with rapid antidepressant efficacy. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 115(13):E3007-E3016. 2018.