ВИРУСНЫЕ ВЕКТОРЫ ДЛЯ ОПТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ПРОТЕЗИРОВАНИЯ СЕТЧАТКИ
PDF

Ключевые слова

дегенерация сетчатки, оптогенетическое протезирование, вирусные векторы, аденоассоциированный вирус.

Как цитировать

Ротов, А., Николаева, Д., Астахова, Л., & Фирсов, М. (2018). ВИРУСНЫЕ ВЕКТОРЫ ДЛЯ ОПТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ПРОТЕЗИРОВАНИЯ СЕТЧАТКИ. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 104(12), 1391—1408. https://doi.org/10.1134/S0869813918120026

Аннотация

Для наследственных дегенеративных заболеваний сетчатки к настоящему времени не разработаны подходы, которые позволяли бы полностью восстановить утраченное зрение после завершения активной фазы дегенерации. Оптогенетическое протезирование сетчатки является перспективной терапевтической методикой, позволяющей вернуть светочувствительность после гибели фоторецепторов. В ее основе лежит идея о превращении выживших нейронов сетчатки в псевдофоторецепторы путем экспрессии в них светочувствительных белков и восстановлении зрительной функции благодаря адаптации центральной нервной системы к новому пути передачи сигнала. Наиболее эффективным способом доставки генов светочувствительных белков в клетки дегенерировавшей сетчатки является применение векторов на основе аденоассоциированного вируса. Однако существующие на данный момент векторы не позволяют полностью решить задачу восстановления зрения, и их совершенствование продолжается. Доставка генетического материала в конкретные типы нейронов сетчатки теоретически возможна путем использования селективных промоторов, активирующих транскрипцию гена только в определенных клетках. Но на практике уже разработанные промоторы не всегда обеспечивают селективную трансдукцию генов. Несмотря на существование большого числа различных светочувствительных белков, в том числе искусственно синтезированных с улучшенными свойствами, среди них нет того, который мог бы в одиночку обеспечивать восстановление зрения с высокой чувствительностью и сложной системой сигнальных ON-OFF-путей. Сам процесс доставки вирусных частиц в сетчатку также не оптимизирован в достаточной степени, и такие проблемы, как малая емкость аденоассоциированного вируса и трудности при его проникновении через естественные барьеры глаза, серьезно снижают эффективность векторов. Для успешной разработки вирусного вектора, пригодного для оптогенетического протезирования, требуется более детальное знание процессов, протекающих при дегенерации сетчатки, в особенности на молекулярном уровне.

https://doi.org/10.1134/S0869813918120026
PDF

Литература

Lee D. J., Biros D. J., Taylor A. W. Injection of an alpha-melanocyte stimulating hormone expression plasmid is effective in suppressing experimental autoimmune uveitis. Int. Immunopharmacol. 9(9): 1079—1086. 2009.

Hirano Y., Sakurai E., Matsubara A., Ogura Y. Suppression of ICAM-1 in retinal and choroidal endothelial cells by plasmid small-interfering RNAs in vivo. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 51(1): 508—515. 2010.

Matsuda T., Cepko C. L. Controlled expression of transgenes introduced by in vivo electroporation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104(3): 1027—1032. 2007.

Mukhtarov M., Markova O., Real E., Jacob Y., Buldakova S. Bregestovski P. Monitoring of chloride and activity of glycine receptor channels using genetically encoded fluorescent sensors. Philos. Trans. A Math Phys. Eng. Sci. 366(1880): 3445—3462. 2008.

Adijanto J., Naash M. I. Nanoparticle-based technologies for retinal gene therapy. Eur. J. Pharm. Biopharm. 95 : 353—367. 2015.

Planul A., Dalkara D. Vectors and gene delivery to the retina. Annu. Rev. Vis. Sci. 3 : 121—140. 2017.

Oliveira A. V., da Costa A. M. R., Silva G. A. Non-viral strategies for ocular gene delivery. Mater. Sci. Eng. C Mater. Biol. Appl. 77 : 1275—1289. 2017.

Bennett J., Wilson J., Sun D., Forbes B., Maguire A. Adenovirus vector-mediated in vivo gene transfer into adult murine retina. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35(5): 2535—2542. 1994.

Trapani I., Puppo A., Auricchio A. Vector platforms for gene therapy of inherited retinopathies. Prog. Retin. Eye Res. 43 : 108—128. 2014.

Klapper S. D., Swiersy A., Bamberg E., Busskamp V. Biophysical properties of optogenetic tools and their application for vision restoration approaches. Front Syst. Neurosci. 10 : 74. 2016.

Simunovic M. P., Shen W., Lin J. Y., Protti D. A., Lisowski L., Gillies M. C. Optogenetic approaches to vision restoration. Exp. Eye Res. 178 : 15—26. 2018.

Pan Z. H., Lu Q., Bi A., Dizhoor A. M., Abrams G. W. Optogenetic approaches to restoring vision. Annu. Rev. Vis. Sci. 1 : 185—210. 2015.

Островский М. А., Кирпичников М. П. Оптогенетика и зрение. Сенсор. сист. 29(4): 289—295. 2015. [Ostrovsky M. A., Kirpichnikov M. P. Optogenetics and vision Sensor. Syst. 29(4): 289—295. 2015. (In Russ.)].

Фирсов М. Л. Перспективы оптогенетического протезирования сетчатки. Журн. высш. нерв. деятельности. 67(5): 53—62. 2017. [Firsov M. L. Prospects of Optogenetic prosthetics of a retina. Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. 67(5): 53—62. 2017. (In Russ.)].

Tochitsky I., Kramer R. H. Optopharmacological tools for restoring visual function in degenerative retinal diseases. Curr. Opin. Neurobiol. 34 : 74—78. 2015.

Брежестовский П. Д., Малеева Г. В. Фотофармакология: краткий обзор на примере управления калиевыми каналами. Журн. высш. нерв. деятельности. 67(5): 41—52. 2017. [Bregestovski P., Maleeva G. Photopharmacology: mini review by example of potassium channels modulation by light. Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. 67(5): 41—52. 2017. (In Russ.)].

Baker C. K., Flannery J. G. Innovative optogenetic strategies for vision restoration. Front Cell Neurosci. 12(316). 2018.

Samulski R. J., Muzyczka N. AAV-mediated gene therapy for research and therapeutic purposes. Annu. Rev. Virol. 1 : 427—451. 2014.

Naso M.F., Tomkowicz B., Perry W.L., Strohl W.R. Adeno-associated virus (AAV) as a vector for gene therapy. BioDrugs. 31(4): 317—334. 2017.

Buller R. M., Janik J. E., Sebring E. D., Rose J. A. Herpes simplex virus types 1 and 2 completely help adenovirus-associated virus replication. J. Virol. 40: 241—247. 1981.

Urabe M., Nakakura T., Xin K. Q., Obara Y., Mizukami H., Kume A., Kotin R. M., Ozawa K. Scalable generation of high-titer recombinant adeno-associated virus type 5 in insect cells. J. Virol. 80: 1874—1885. 2006.

Kotterman M. A., Schaffer D. V. Engineering adeno-associated viruses for clinical gene therapy. Nat. Rev. Genet. 15(7): 445—451. 2014.

Chaffiol A., Caplette R., Jaillard C., Brazhnikova E., Desrosiers M., Dubus E., Duhamel L., Mace E., Marre O., Benoit P., Hantraye P., Bemelmans A. P., Bamberg E., Duebel J., Sahel J. A., Picaud S., Dalkara D. A new promoter allows optogenetic vision restoration with enhanced sensitivity in macaque retina. Mol. Ther. 25: 2546—2560. 2017.

Caporale N., Kolstad K. D., Lee T., Tochitsky I., Dalkara D., Trauner D., Kramer R., Dan Y., Isacoff E. Y., Flannery J. G. LiGluR restores visual responses in rodent models of inherited blindness. Mol. Ther. 19(7): 1212—1219. 2011.

Hanlon K. S., Chadderton N., Palfi A., Fernandez A. B., Humphries P., Kenna P. F., Millington-Ward S. Farrar G. J. A novel retinal ganglion cell promoter for utility in AAV vectors. Front Neurosci. 11 : 521. 2017.

Michalakis S., Muhlfriedel R., Tanimoto N., Krishnamoorthy V., Koch S., Fischer M. D., Becirovic E., Bai L., Huber G., Beck S. C., Fahl E., Buning H., Paquet-Durand F., Zong X., Gollisch T., Biel M., Seeliger M. W. Restoration of cone vision in the CNGA3­/­ mouse model of congenital complete lack of cone photoreceptor function. Mol. Ther. 18(12): 2057—2063. 2010.

Busskamp V., Duebel J., Balya D., Fradot M., Viney T. J., Siegert S., Groner A. C., Cabuy E., Forster V., Seeliger M., Biel M., Humphries P., Paques M., Mohand-Said S., Trono D., Deisseroth K., Sahel J. A., Picaud S., Roska B. Genetic reactivation of cone photoreceptors restores visual responses in retinitis pigmentosa. Science. 329 : 413—417. 2010.

Doroudchi M. M., Greenberg K. P., Liu J., Silka K. A., Boyden E. S., Lockridge J. A., Arman A. C., Janani R., Boye S. E., Boye S. L., Gordon G. M., Matteo B. C., Sampath A. P., Hauswirth W. W., Horsager A. Virally delivered channelrhodopsin—2 safely and effectively restores visual function in multiple mouse models of blindness. Mol. Ther. 19(7) : 1220—1229. 2011.

Cronin T., Vandenberghe L. H., Hantz P., Juttner J., Reimann A., Kacso A. E., Huckfeldt R. M., Busskamp V., Kohler H., Lagali P. S., Roska B., Bennett J. Ef?cient transduction and optogenetic stimulation of retinal bipolar cells by a synthetic adeno-associated virus capsid and promoter. EMBO Mol. Med. 6(9): 1175—1190. 2014.

Lu Q., Ganjawala T. H., Ivanova E., Cheng J. G., Troilo D., Pan Z.-H. AAV-mediated transduction and targeting of retinal bipolar cells with improved mGluR6 promoters in rodents and primates. Gene Ther. 23 : 680—689. 2016.

Portales-Casamar E., Swanson D. J., Liu L., de Leeuw C. N., Banks K. G., Ho Sui S. J., Fulton D. L., Ali J., Amirabbasi M., Arenillas D. J., Babyak N., Black S. F., Bonaguro R. J., Brauer E., Candido T. R., Castellarin M., Chen J., Chen Y., Cheng J. C., Chopra V., Docking T. R., Dreolini L., D'Souza C. A., Flynn E. K., Glenn R., Hatakka K., Hearty T. G., Imanian B., Jiang S., Khorasan-zadeh S., Komljenovic I., Laprise S., Liao N. Y., Lim J. S., Lithwick S., Liu F., Liu J., Lu M., McConechy M., McLeod A. J., Milisavljevic M., Mis J., O'Connor K., Palma B., Palmquist D. L., Schmouth J. F., Swanson M. I., Tam B., Ticoll A., Turner J. L., Varhol R., Vermeulen J., Watkins R. F., Wilson G., Wong B. K., Wong S. H., Wong T. Y., Yang G. S., Ypsilanti A. R., Jones S. J., Holt R. A., Goldowitz D., Wasserman W. W., Simpson E. M. A regulatory toolbox of MiniPromoters to drive selective expression in the brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 107(38): 16 589—16 594. 2010.

Scalabrino M. L., Boye S. L., Fransen K. M., Noel J. M., Dyka F. M., Min S. H., Ruan Q., De Leeuw C. N., Simpson E. M., Gregg R. G., McCall M. A., Peachey N. S., Boye S. E. Intravitreal delivery of a novel AAV vector targets ON bipolar cells and restores visual function in a mouse model of complete congenital stationary night blindness. Hum. Mol. Genet. 24(21): 6229—6239. 2015.

Simpson E., Korecki A. J., Fornes O., McGill T. J., Cueva-Vargas J. L., Agostinone J., Farkas R. A., Hickmott J. W., Lam S. L., Mathelier A., Renner L. M., Stoddard J., Zhou M., Di Polo A., Neuringer M., Wasserman W. W. New MiniPromoter Ple345 (NEFL) drives strong and specific expression in retinal ganglion cells of mouse and primate retina. Hum. Gene Ther. DOI: 10.1089/hum.2018.118. 2018.

Macй E., Caplette R., Marre O., Sengupta A., Chaffiol A., Barbe P., Desrosiers M., Bamberg E., Sahel J. A., Picaud S., Duebel J., Dalkara D. Targeting channelrhodopsin-2 to ON-bipolar cells with vitreally administered AAV restores ON and OFF visual responses in blind mice. Mol. Ther. 23(1): 7—16. 2015.

Van Wyk M., Hulliger E. C., Girod L., Ebneter A., Kleinlogel S. Present molecular limitations of ON-bipolar cell targeted gene therapy. Front Neurosci.11 : 161. 2017.

Nagel G., Ollig D., Fuhrmann M., Kateriya S., Musti A. M., Bamberg E., Hegemann P. Channelrhodopsin-1: a light-gated proton channel in green algae. Science. 296(5577): 2395— 2398. 2002.

Nagel G., Szellas T., Huhn W., Kateriya S., Adeishvili N., Berthold P., Ollig D., Hegemann P., Bamberg E. Channelrhodopsin-2, a directly light-gated cation-selective membrane channel. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100(24): 13 940—13 945. 2003.

Boyden E. S., Zhang F., Bamberg E., Nagel G., Deisseroth K. Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity. Nat.Neurosci. 8(9): 1263—1268. 2005.

Fenno L., Yizhar O., Deisseroth K. The development and application of optogenetics. Annu. Rev. Neurosci. 34 : 389—412. 2011.

Guru A., Post R .J., Ho Y. Y., Warden M. R. Making sense of optogenetics. Int. J. Neuropsychopharmacol. 18(11): pyv079. 2015.

Gunaydin L. A., Yizhar O., Berndt A., Sohal V. S., Deisseroth K., Hegemann P. Ultrafast optogenetic control. Nat. Neurosci. 13(3): 387—392. 2010.

Zhang F., Prigge M., Beyriere F., Tsunoda S.P., Mattis J., Yizhar O., Hegemann P., Deisseroth K. Red-shifted optogenetic excitation: a tool for fast neural control derived from Volvox carteri. Nat. Neurosci. 11(6): 631—633. 2008.

Lin J. Y., Lin M. Z., Steinbach P., Tsien R. Y. Characterization of engineered channelrhodopsin variants with improved properties and kinetics. Biophys. J. 96(5): 1803—1814. 2009.

Han X., Boyden E. S. Multiple-color optical activation, silencing, and desynchronization of neural activity, with single-spike temporal resolution. PLoS One. 2(3): e299. 2007.

Zhang F., Wang L. P., Brauner M., Liewald J. F., Kay K., Watzke N., Wood P. G., Bamberg E., Nagel G., Gottschalk A., Deisseroth K. Multimodal fast optical interrogation of neural circuitry. Nature. 446 (7136): 633—639. 2007.

Gradinaru V., Thompson K. R., Deisseroth K. eNpHR: a Natronomonas halorhodopsin enhanced for optogenetic applications. Brain Cell Biol. 36(1—4): 129—139. 2008.

Gradinaru V., Zhang F., Ramakrishnan C., Mattis J., Prakash R., Diester I., Goshen I., Thompson K. R., Deisseroth K. Molecular and cellular approaches for diversifying and extending optogenetics. Cell. 141 (1): 154—165. 2010.

Chuong A. S., Miri M. L., Busskamp V., Matthews G. A., Acker L. C., Sorensen A. T., Young A., Klapoetke N. C., Henninger M. A., Kodandaramaiah S. B., Ogawa M., Ramanlal S. B., Bandler R. C., Allen B. D., Forest C. R., Chow B. Y., Han X., Lin Y., Tye K. M., Roska B., Cardin J. A., Boyden E. S. Noninvasive optical inhibition with a red-shifted microbial rhodopsin. Nat. Neurosci. 17(8): 1123—1129. 2014.

Gradinaru V., Zhang F., Ramakrishnan C., Mattis J., Prakash R., Diester I., Goshen I., Thompson K. R., Deisseroth K. Molecular and cellular approaches for diversifying and extending optogenetics. Cell. 141(1): 154—165. 2010.

Han X., Chow B. Y., Zhou H., Klapoetke N. C., Chuong A., Rajimehr R., Yang A., Baratta M. V., Winkle J., Desimone R., Boyden E. S. A high-light sensitivity optical neural silencer: development and application to optogenetic control of non-human primate cortex. Front Syst. Neurosci. 5(18). 2011.

Bi A., Cui J., Ma Y. P., Olshevskaya E., Pu M., Dizhoor A. M., Pan Z. H. Ectopic expression of a microbial-type rhodopsin restores visual responses in mice with photoreceptor degeneration. Neuron. 50(1): 23—33. 2006.

Pugh E. N. jr., Lamb T. D. Phototransduction in vertebrate rods and cones: molecular mechanisms of amplification, recovery and light adaptation. Handbook of biological physics 3 : 183—255. Amsterdam. Elsevier Science B. V. 2000.

Martemyanov K. A., Sampath A. P. The transduction cascade in retinal ON-bipolar cells: signal processing and disease. Annu. Rev. Vis. Sci. 3 : 25—51. 2017.

Airan R. D., Thompson K. R., Fenno L. E., Bernstein H., Deisseroth K. Temporally precise in vivo control of intracellular signalling. Nature. 458(7241): 1025—1029. 2009.

Oh E., Maejima T., Liu C., Deneris E., Herlitze S. Substitution of 5-HT1A receptor signaling by a light-activated G protein-coupled receptor. J. Biol. Chem. 285(40): 30 825—30 836. 2010.

Van Wyk M., Pielecka-Fortuna J., Lowel S., Kleinlogel S. Restoring the ON switch in blind retinas: Opto-mGluR6, a next-generation, cell-tailored optogenetic tool. PLoS. Biol. 13(5): e1002143. 2015.

Kleinlogel S. Optogenetic user's guide to Opto-GPCRs. Front Biosci. (Landmark. Ed.). 21 : 794—805. 2016.

Ballister E. R., Rodgers J., Martial F., Lucas R.J. A live cell assay of GPCR coupling allows identification of optogenetic tools for controlling Go and Gi signaling. BMC. Biol. 16(1): 10. 2018.

Ochakovski G. A., Bartz-Schmidt K. U., Fischer M. D. Retinal gene therapy: Surgical vector delivery in the translation to clinical trials. Front Neurosci. 11 : 174. 2017.

Jager R. D., Aiello L. P., Patel S. C., Cunningham E. T. Risks of intravitreous injection: comprehensive review. Retina. 24 : 676—698. 2004.

MacLaren R. E., Groppe M., Barnard A. R., Cottriall C. L., Tolmachova T., Seymour L., Clark K. R., During M. J., Cremers F. P., Black G. C., Lotery A. J., Downes S. M., Webster A. R., Seabra M. C. Retinal gene therapy in patients with choroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial. Lancet. 383 : 1129—1137. 2014.

Fischer M. D., Hickey D. G., Singh M. S., MacLaren R. E.. Evaluation of an optimized injection system for retinal gene therapy in human patients. Hum. Gene Ther. Methods. 27 : 150—158. 2016.

Bennett J., Wellman J., Marshall K. A., McCague S., Ashtari M., DiStefano-Pappas Elci O. U., Chung D. C., Sun J., Wringht J. F., Cross D. R., Aravand P., Cyckowski L. L., Bennicelli J. L., Mingozzi F., Auricchio A., Pierce E. A., Ruggiero J., Leroy B. P., Simonelli F., High K. A., Maguire A. M. Safety and durability of effect of contralateraleye administration of AAV2 gene therapy in patients with childhood-onset blindness caused by RPE65 mutations: a follow-on phase 1 trial. Lancet. 388 : 661—672. 2016.

Jacobson S. G., Acland G. M., Aguirre G. D., Aleman T. S., Schwartz S. B., Cideciyan A. V., Zeiss C. J., Komaromy A. M., Kaushal S., Roman A. J., Windsor E. A., Sumaroka A., Pearce-Kelling S. E., Conlon T. J., Chiodo V. A., Boye S. L., Flotte T. R., Maguire A. M., Bennett J., Hauswirth W. W. Safety of recombinant adeno-associated virus type 2-RPE65 vector delivered by ocular subretinal injection. Mol. Ther. 13 : 1074—1084. 2006.

Rakoczy E. P., Lai C. M., Magno A. L., Wikstrom M. E., French M. A., Pierce C. M., Schwartz S. D., Blumenkranz M. S., Chalberg T. W., Degli-Esposti M. A., Constable I. J. Gene therapy with recombinant adeno-associated vectors for neovascular age-related macular degeneration: 1 year followup of a phase 1 randomised clinical trial. Lancet. 386 : 2395—2403. 2015.

Campochiaro P. A., Lauer A. K., Sohn E. H., Mir T. A., Naylor S., Anderton M. C., Kelleher M., Harrop R., Ellis S., Mitrophanous K. A. Lentiviral vector gene transfer of endostatin/angiostatin for macular degeneration (GEM) study. Hum. Gene Ther. 28 : 99—111. 2017.

Schwartz S. D., Regillo C. D., Lam B. L., Eliott D., Rosenfeld P. J., Gregori N. Z., Hubschman J. P., Davis J. L., Heilwell G., Spirn M., Maguire J., Gay R., Bateman J., Ostrick R. M., Morris D., Vincent M., Anglade E., Del Priore L. V., Lanza R. Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt's macular dystrophy: follow-up of two open-label phase 1/2 studies. Lancet. 385 : 509—516. 2015.

Seitz I. P., Fischer M. D., Michalakis S., Wilhelm B., Kahle N., Zrenner E., Ueffing M., Bartz-Schmidt K. U., Biel M., Wissinger B., Peters T. rAAV8 biodistribution and shedding after subretinal injection in non-human primates. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 57 : 4025—4025. 2016.

Li Q., Miller R., Han P. Y., Pang J., Dinculescu A., Chiodo V., Hauswirth W. W. Intraocular route of AAV2 vector administration defines humoral immune response and therapeutic potential. Mol. Vis. 14 : 1760—1769. 2008.

Reichel F. F., Peters T., Muehlfriedel R., Biel M., Paquet-Durand F., Ueffing M., Wissinger B., Bartz-Schmidt K. U., Klein R., Michalakis S., Fischer M. D. Humoral immune response to subretinal AAV8 in non-human primates. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 57 : 778—778. 2016.

Kotterman M. A., Yin L., Strazzeri J. M., Flannery J. G., Merigan W. H., Schaffer D. V. Antibody neutralization poses a barrier to intravitreal adeno-associated viral vector gene delivery to non-human primates. Gene Ther. 22 : 116—126. 2015.

Amado D., Mingozzi F., Hui D., Bennicelli J. L., Wei Z., Chen Y., Bote E., Grant R. L., Golden J. A., Narfstrom K., Syed N. A., Orlin S. E., High K. A., Maguire A. M., Bennett J. Safety and efficacy of subretinal readministration of a viral vector in large animals to treat congenital blindness. Sci. Transl. Med. 2(21): 21ra16. 2010.

Dalkara D., Kolstad K. D., Caporale N., Visel M., Klimczak R. R., Schaffer D. V., Flannery J. G. Inner limiting membrane barriers to AAV-mediated retinal transduction from the vitreous. Mol Ther. 17 : 2096—2102. 2009.

Lee S. H., Colosi P., Lee H., Ohn Y. H., Kim S. W., Kwak H. W., Park T. K. Laser photocoagulation enhances adeno-associated viral vector transduction of mouse retina. Hum. Gene Ther. Methods. 25 : 83—91. 2013.

Takahashi K., Igarashi T., Miyake K., Kobayashi M., Yaguchi C., Iijima O., Yamazaki Y., Katakai Y., Miyake N., Kameya S., Shimada T., Takahashi H., Okada T. Improved intravitreal AAV-mediated inner retinal gene transduction after surgical internal limiting membrane peeling in cynomolgus monkeys. Mol.Ther. 25 : 296—302. 2017.

Cehajic-Kapetanovic J., Le Goff M. M., Allen A., Lucas R. J., Bishop P. N. Glycosidic enzymes enhance retinal transduction following intravitreal delivery of AAV2. Mol. Vis. 17 : 1771—1783. 2011.

Wassmer S. J., Carvalho L. S., Gyorgy B., Vandenberghe L. H., Maguire C. A. Exosome-associated AAV2 vector mediates robust gene delivery into the murine retina upon intravitreal injection. Sci. Rep. 7 : 45329. 2017.

El Andaloussi S., Lakhal S., Mager I., Wood M. J. Exosomes for targeted siRNA delivery across biological barriers. Adv. Drug Deliv. Rev. 65 : 391—397. 2013.

Gyorgy B., Fitzpatrick Z., Crommentuijn M. H., Mu D., Maguire C. A. Naturally enveloped AAV vectors for shielding neutralizing antibodies and robust gene delivery in vivo. Biomaterials. 35 : 7598—7609. 2014.

Petrs-Silva H., Dinculescu A., Li Q., Deng W. T., Pang J. J., Min S. H., Chiodo V., Neeley A. W., Govindasamy L., Bennett A., Agbandje-McKenna M., Zhong L., Li B., Jayandharan G. R., Srivastava A., Lewin A. S., Hauswirth W. W. Novel properties of tyrosine-mutant AAV2 vectors in the mouse retina. Mol. Ther. 19 : 293—301. 2011.

Vandenberghe L. H., Auricchio A. Novel adeno-associated viral vectors for retinal gene therapy. Gene Ther. 19 : 162—168. 2012.

Mowat F. M., Gornik K. R., Dinculescu A., Boye S. L., Hauswirth W. W., Petersen-Jones S. M., Bartoe J. T. Tyrosine capsid-mutant AAV vectors for gene delivery to the canine retina from a subretinal or intravitreal approach. Gene Ther. 21 : 96—105. 2014.

Kay C. N., Ryals R. C., Aslanidi G. V., Min S. H., Ruan Q., Sun J., Dyka F. M., Kasuga D., Ayala A. E., Van Vliet K., Agbandje-McKenna M., Hauswirth W. W., Boye S. L., Boye S. E. Targeting photoreceptors via intravitreal delivery using novel, capsid-mutated AAV vectors. PloS One. 8 : e62097. 2013.

Boyd R. F., Sledge D. G., Boye S. L., Boye S. E., Hauswirth W. W., Komбromy A. M., Petersen-Jones S. M., Bartoe J. T. Photoreceptor-targeted gene delivery using intravitreally administered AAV vectors in dogs. Gene Ther. 23 : 400. 2016.

Dalkara D., Byrne L. C., Klimczak R. R., Visel M., Yin L., Merigan W. H., Flannery J. G., Schaffer D. V. In vivo-directed evolution of a new adeno-associated virus for therapeutic outer retinal gene delivery from the vitreous. Sci. Transl. Med. 5(189): 189ra76. 2013.

Hickey D. G., Edwards T. L., Barnard A. R., Singh M. S., de Silva S. R., McClements M. E., Flannery J. G., Hankins M. W., MacLaren R. E. Tropism of engineered and evolved recombinant AAV serotypes in the rd1 mouse and ex vivo primate retina. Gene Ther. 24(12): 787—800. 2017.

Palfi A., Chadderton N., McKee A. G., Blanco Fernandez A., Humphries P., Kenna P. F., Farrar G. J. Efficacy of codelivery of dual AAV2/5 vectors in the murine retina and hippocampus. Hum. Gene Ther. 23 : 847—858. 2012.

Dong B., Nakai H., Xiao W. Characterization of genome integrity for oversized recombinant AAV vector. Mol. Ther. 18 : 87—92. 2010.

Wu Z. J., Yang H. Y., Colosi P. Effect of genome size on AAV vector packaging. Mol. Ther. 18 : 80—86. 2010.

Duan D., Yue Y., Engelhardt J. F. Expanding AAV packaging capacity with trans-splicing or overlapping vectors: A quantitative comparison. Mol. Ther. 4 : 383—391. 2001.

Chamberlain K., Riyad J. M., Weber T. Expressing transgenes that exceed the packaging capacity of adeno-associated virus capsids. Hum. Gene Ther. Methods. 27 : 1—12. 2016.

Colella P., Trapani I., Cesi G., Sommella A., Manfredi A., Puppo A., Iodice C., Rossi S., Simonelli F., Giunti M., Bacci M. L., Auricchio A. Efficient gene delivery to the cone-enriched pig retina by dual AAV vectors. Gene Ther. 2 : 450—456. 2014.

Dyka F. M., Boye S. L., Chiodo V. A., Hauswirth W. W., Boye S. E. Dual adeno-associated virus vectors result in efficient in vitro and in vivo expression of an oversized gene, MYO7A. Hum. Gene Ther. Methods. 25 : 166—177. 2014.

Trapani I., Colella P., Sommella A., Iodice C., Cesi G., de Simone S., Marrocco E., Rossi S., Giunti M., Palfi A., Farrar G. J., Polishchuk R., Auricchio A. Effective delivery of large genes to the retina by dual AAV vectors. EMBO Mol. Med. 6 : 194—211. 2014.

Trapani I., Toriello E., de Simone S., Colella P., Iodice C., Polishchuk E. V., Sommella A., Colecchi L., Rossi S., Simonelli F., Giunti M., Bacci M. L., Polishchuk R. S., Auricchio A. Improved dual AAV vectors with reduced expression of truncated proteins are safe and effective in the retina of a mouse model of Stargardt disease. Hum. Mol. Genet. 24 : 6811—6825. 2015.

Chow A. Y., Bittner A. K., Pardue M. T. The artificial silicon retina in retinitis pigmentosa patients (an American Ophthalmological Association thesis). Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 108 : 120—154. 2010.

Yue L., Weiland J. D., Roska B., Humayun M. S. Retinal stimulation strategies to restore vision: Fundamentals and systems. Prog. Retin. Eye Res. 53 : 21—47. 2016.