ЛЕЙЦИНСОДЕРЖАЩИЕ ПЕПТИДЫ КАК ПЕРСПЕКТИВНЫЕ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА
PDF

Ключевые слова

лейцин-содержащие олигопептиды
фибринолиз
агрегация тромбоцитов
антикоагулянтная активность
фактор ХIIIa
фибриноген

Как цитировать

Ляпина, Л. А., Шубина, Т. А., Мясоедов, Н. Ф., Григорьева, М. Е., Оберган, Т. Ю., Андреева, Л. А., & Рогозинская, Э. Я. (2019). ЛЕЙЦИНСОДЕРЖАЩИЕ ПЕПТИДЫ КАК ПЕРСПЕКТИВНЫЕ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 105(4), 492–500. https://doi.org/10.1134/S0869813919040022

Аннотация

В настоящей работе впервые изучены гемостазиологические свойства лейцин-содержащих регуляторных олигопептидов Н-Pro-Leu-Pro-OH (PLP) и H-Pro-Leu-Pro-Ala-OH (PLPA) при их пероральном ежедневном введении через каждые 24 ч в течение 7 суток здоровым животным (крысам). Для исследований использованы стандартные коагулологические методы. Показано, что через 20 ч после последнего седьмого введения крысам исследуемых пептидов в плазме крови повышались антикоагулянтная активность на 10.3-30.6% по данным активированного частичного тромбопластинового времени, все виды фибринолитического процесса − суммарная фибринолитическая активность плазмы на 16-24%, неферментативный фибринолиз – на 9-11%, ферментативный фибринолиз – на 28-49%, активность плазмина – на 28.5-29%. Но при этом не изменялся такой показатель, как время лизиса эуглобулинового сгустка фибрина (в отсутствие ингибиторов фибринолиза). Активность тканевого активатора плазминогена или не изменялась (PLP), или же снижалась под действием PLPA. Концентрация фибриногена при этом или уменьшалась на 18% (PLP), или соответствовала нормальным значениям (PLPA); активность фактора XIIIа снижалась на 17% (PLP) и 10% (PLPA). Оба пептида подавляли процесс агрегации тромбоцитов на 31-33.5% (при использовании в качестве индуктора АДФ). Наибольший противосвертывающий эффект установлен у олигопептида с дополнительным включением с С-конца молекулы аланина. Поскольку оба пептида при пероральном введении животным в той или иной степени проявляли в организме здоровых крыс комплекс антитромбоцитарных, антикоагулянтных, фибриндеполимеризационных, фибринолитических активностей и умеренно снижали уровни факторов свертывания – фибриногена или активность фактора XIIIa, то их можно считать перспективными антитромботическими веществами.

https://doi.org/10.1134/S0869813919040022
PDF

Литература

Баркаган З. С. О двух видах мониторинга антитромботических средств. Бюлл. сибирской мед. 2: 9−13. 2003. [Barkagan Z. S. About two types of monitoring of antithrombotic agents. Bull. Siberian med. 2: 9–13. 2003. (in Russ.)].

Кузник Б. И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии. Чита. Экспресс издательство. 2010. [Kuznik B. I. Kletoshnie i molekularnie mechanismi regulazii sistemi hemostasa v norme i patologii. [Cellular and molecular mechanisms of hemostatic system regulation in norm and pathology]. Chita. Express publishing. 2010.].

Myasoedov N. F., Lyapina L. A., Grigorjeva M. E., Obergan T. Y., Shubina T. A., Andreeva L. A. Mechanisms for glyproline protection in hypercholesterolemia. Pathophysiology. 23(1): 27−33. 2016.

Shabalina A. A., Lyapina L. A., Rochev D. L., Kostyreva M. V., Tanashyana M. M., Suslina Z. A. In vitro Lipid Lowering and Fibrinolytic Effects of Regulatory Leucine Containing Glyprolines in Human Blood. Biol. Bull. 42(1): 74-77. 2015.

Huang Y., Zhou M., Sun H., Wang Y. Branched-chain amino acid metabolism in heart disease: an epiphenomenon or a real culprit? Cardiovasc. Res. 90(2): 220−223. 2011.

Wilkinson D. J., Bukhari S. S. I., Phillips B. E., Limb M. C., Cegielski J., Brook M. S., Rankin D., Mitchell W. K., Kobayashi H., Williams J. P., Lund J., Greenhaff P. L., Smith K., Atherton P. J. Effects of leucine-enriched essential amino acid and whey protein bolus dosing upon skeletal muscle protein synthesis at rest and after exercise in older women. Clin Nutr. 17: 340−347. 2017.

Okabayashi H. F., Kanbe H. H., O'Connor C. J. The role of an L-leucine residue on the conformations of glycyl-L-leucine oligomers and its N- or C-terminal dependence: infrared absorption and Raman scattering studies. Eur. Biophys. J. 1: 23−34. 2016.

Andreu C., Del Olmo M. Yeast arming by the Aga2p system: effect of growth conditions in galactose on the efficiency of the display and influence of expressing leucine-containing peptides. Appl. Microbiol. Biotechnol. 97(20): 9055−9069. 2013.

Ichimura N., Kasama T. Identification of valine- or leucine-containing glycopeptidolipids from Mycobacterium avium-intracellulare complex. Curr. Microbiol. 64(6): 561−568. 2012.

Бышевский А. Ш., Галян С. Л., Калинин Е. П., Карпова И. А., Русакова О. А., Самойлов М. А., Созонюк А. Д., Сулкарнаева Г. А., Тарасов Д. Б., Чирятьев Е. А., Шаповалов П. Я., Шаповалова Е. М. Ингибиторы самосборки фибрина растительного происхождения. Мед. наука и образов. Урала. 13(1): 163–170. 2012. [Byshevsky A. Sh., Galyan C.L., Kalinin E.P.,Karpova I.A.,Rusakova O.A., Samoilov M.A., Cosonyk A.D., Sulkarnaeva G.A., Tarasov D.B.,Chiratev E.A., Chapovalov P.Ya., Chapovalova E.M. [Inhibitors of self-Assembly of plant fibrin]. Medical science and education of the Urals. 13(1): 163–170. 2012. (In Russ.)].

Ляпина Л. А., Григорьева М. Е., Оберган Т. Ю., Шубина Т. А. Теоретические и практические вопросы изучения функционального состояния противосвертывающей системы крови. М. Адвансед Солюшнз. 2012. [Lyapina L. A., Grigorjeva M. E., Obergan T. Y., Shubina T. A. Teoreticheskie i practicheskie voprosi jzuchenia funkchionalnogo sostojania protivosvertivaushei sistemi krovi. [Theoretical and practical issues of studying the functional state of the blood anticoagulation system]. Moscow. Advanced Solutions. 2012. (in Russ.)].

Hasan A., Wernock M., Nieman M., Srikanth S., Mahdi F., Krishnan R., Tulinsky A., Schmaier A. Mechanisms of Arg-Pro-Gly-Phe inhibition of thrombin. Am. J. Physiol. Heard Circ. Physiol. 285: 183–193. 2003.

Луговской Э. В., Макогоненко Е. М., Комисаренко С. В. Молекулярные механизмы образования и разрушения фибрина. Киев. Наукова думка. 2013. [Lugovskoi E. V., Makogonenko E. M., Komisarenko S. V. Molekularnii mechanismi obrasovanija i rasrushenia fibrina [Molecular mechanisms of formation and degradation of fibrin]. Kyiv. Naukova dumka. 2013].

Левицкая Н. Г., Клейменов А. Н., Петросян М. Т., Розенфельд М. А., Калихевич В. Н., Ардомасова В. А. Влияние низкомолекулярных пептидов на процесс перехода фибриногена в фибрин. Бюлл. эксп. биол. и мед. 8: 190–192. 1987. [Levitskaya N. G., Kleymenov A. N., Petrosyan M. T., Rosenfeld M.A., Kalickevich W.N., Ardomasova W.A.The influence of low weight synthetic peptides on fibrin formation. Bull. Exp. Biоl. Med. 8: 190–192. 1987. (in Russ.)].

Huang T. F., Holt J. C., Lukasiewicz H, Niewiarowski S. Trigramin. A low molecular weight peptide inhibiting fibrinogen interaction with platelet receptors expressed on glycoprotein IIb-IIIa. J. Biol. Chem. 262(33): 16157−16163. 1987.

Chiang T. M., Zhu J., Woo-Rasberry V. Peptides derived from platelet non-integrin collagen-receptors or types I and III collagen inhibit collagen-platelet interaction. Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets. 7(1): 71−75. 2007.

Topol E. J., Plov E. F. Clinical trials a platelet receptor inhibitors. Thromb. Haemost. 70(1): 94−98. 1993.

Kini R. M., Evans H. J. A novel approach to the design of potent bioactive peptides by incorporation of proline brackets antiplatelet effects of Arg-Gly-Asp peptides. FEBS Letters. 375: 15−17. 1995.

Yu Z.., Huang Y, Wang Y., Dai C., Dong M., Liu .Z, Yu S., Hu J., Dai Q.1. Construction and characterization of novel hirulog variants with antithrombin and antiplatelet activities. Protein. Pept. Lett. 21(1): 69−74. 2014.

Yu G., Wang F., Zhang B., Fan J. In vitro inhibition of platelet aggregation by peptides derived from oat (Avena sativa L.), highland barley (Hordeum vulgare Linn. var. nudum Hook. f.), and buckwheat (Fagopyrum esculentum Moench) proteins. Food Chem. 1: 577–586. 2016.

Sousa H. R., Gaspar R. S., Sena E. M., da Silva S. A., Fontelles J. L., Araujo T. L,, Mastrogiovanni M., Fries D. M., Azevedo-Santos A. P., Laurindo F. R., Trostchansky A., Paes A. M. Novel antiplatelet role for a protein disulfide isomerase-targeted peptide: evidence of covalent binding to the C-terminal CGHC redox motif. Thromb. Haemost. 15(4): 774−784. 2017.

Aritz-Castro R., Beguin S., Tablante A. Purification and partial characterization of draculin, the anticoagulant factor present in the saliva of vampire bats (Desmodus rotundus). Thromb. Haemost. 73(1): 94–100. 1995.

Gaspar A. R., Joubert A. M., Crause J. C., Neitz A. W. Isolation and characterization of an anticoagulant from the salivary glands of the tick Ornithodoros savigniu. 20(8): 583–592. 1996.

Васьковский Б. В., Золотарев Ю. А., Жуйкова С. Е. Изучение распределения [3H] PGP в организме крыс. Вопр. биол. мед. и фарм. химии. 3: 41−45. 2003. [Vaskovskii B. V., Zolotarev Yu. A., Zhuykova S. E. To study the distribution of [3H] PGP in rats. Quest.Biol. Med. Pharm. Chemistry. 3: 41−45. 2003. (in Russ.)].

Шевченко К. В., Вьюнова Т. В., Нагаев И. Ю. Исследование протеолиза аминопептидазами аналогов семакса с разными N-концевыми аминокислотами. Биоорган. химия. 37(4): 475−482. 2011. [Shevchenko K. V., Vyunova T.V., Nagaev I. Yu. Proteolysis of Semax analoques with different a terminal amino acids by aminopeptidases. Bioorganic chemistry. 37(4): 475−482. 2011. (in Russ)].

Ашмарин И. П., Данилова Р. А. Рудько О. И. Исследование пролонгированного действия короткоживущих анксиогенных олигопептидов на крысах. Биомедицина. 6: 103−110. 2007. [Ashmarin I. P., Danilova R. A., Rudko O. I. A study of the prolonged action of short-lived anksiogenic oligopeptides in rats. Biomedicine. 6: 103−110. 2007. (in Russ.)].