МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ НЕЙРОНАЛЬНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК КРЫС ЛИНИИ КРУШИНСКОГО-МОЛОДКИНОЙ
PDF

Ключевые слова

эпилепсия
крысы линии Крушинского-Молодкиной
гиппокамп
нейрональный стволовые клетки
нейрональная дифференцировка
AKT/GSK3β/β-catenin/CREB сигнальный каскад

Как цитировать

Сапарова, В., Наумова, А., Березовская, А., Черниговская, Е., & Глазова, М. (2018). МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ НЕЙРОНАЛЬНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК КРЫС ЛИНИИ КРУШИНСКОГО-МОЛОДКИНОЙ. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 104(12), 1467—1477. https://doi.org/10.1134/S0869813918120075

Аннотация

Развитие эпилепсии сопровождается значительными изменениями процессов нейрогенеза в гиппокампе людей и при моделировании эпилепсии у животных. В качестве объекта исследования были использованы крысы линии Крушинского—Молодкиной (КМ), генетически предрасположеные к аудиогенным судорогам. Эксперименты были проведены in vitro на культуре нейрональных стволовых клеток (НСК), изолированных из гиппокампа крыс линии КМ. НСК выделяли на 14—17-й день постнатального развития, что соответствует окончанию формирования нейрогенной ниши гиппокампа. В качестве контроля использовали НСК гиппокампа крыс линии Вистар. Культуры клеток инкубировали в течение 10 дней в среде с добавлением ретиноидной кислоты для стимуляции дифференцировки. В наших предыдущих исследованиях было показано, что уровень пролиферации НСК крыс линии КМ значительно снижен по сравнению с НСК крыс Вистар. При этом была отмечена повышенная скорость нейрональной дифференцировки НСК крыс КМ относительно НСК крыс Вистар. Данная работа была посвящена исследованию молекулярных механизмов, лежащих в основе указанных альтераций. Анализ AKT/GSK3b каскада показал, что в НСК линии КМ активность AKT была значительно снижена, при этом также был снижен уровень фосфорилирования GSK3b по Ser9 и уровень белка b-catenin по сравнению с НСК крыс линии Вистар. Эффекты АКТ также могут быть опосредованы транскрипционным фактором CREB, фосфорилирование которого по Ser133 приводит к повышению его транскрипционной активности. Мы оценили активность транскрипционного фактора CREB и показали, что уровень его фосфорилирования по Ser133 был также значительно понижен в клетках крыс КМ. Поскольку содержание АКТ в НСК крыс КМ падает, то уменьшается и его ингибирующее воздействие на GSK3b. Снятие тормозного влияния ведет к накоплению активной формы белка и проявлению его эффектов через ингибирование пролиферативной активности b-catenin и CREB, что ведет к остановке процесса самообновления и индуцирует дифференцировку клеток. Таким образом, повышенная скорость дифференцировки НСК крыс КМ опосредована сниженным уровнем активности AKT/GSK3b/b-catenin/CREB сигнального пути.

https://doi.org/10.1134/S0869813918120075
PDF

Литература

Balu D. T., Lucki, I. Adult hippocampal neurogenesis: regulation, functional implications, and contribution to disease pathology. Neurosci. Biobehav. Rev. 33 : 232—252. 2009.

Bartesaghi S., Salomoni P. Tumor suppressive pathways in the control of neurogenesis. Cellular, Molecular Life Sci. 70: 581—597. 2012.

Beurel E., Grieco S., Jope R. Glycogen synthase Kinase-3 (GSK3): regulation, actions, and diseases. Pharmacol. Ther. 0: 114—131. 2015.

Colombo E., Giannelli S.G., Galli R., Tagliafico E., Foroni C., Tenedini E., Ferrari S., Ferrari S., Corte G., Vescovi A. Embryonic stem-derived versus somatic neural stem cells: A comparative analysis of their developmental potential and molecular phenotype. Stem Cells. 24 : 825—834. 2006.

Du K., Montminy M. CREB is a regulatory target for the protein kinase Akt/PKB. J. Biol. Chem. 273: 32 377—32 379. 1998.

Inestrosa N. C., Varela-Nallar L. Wnt signalling in neuronal differentiation and development. Cell Tissue Res. 359 : 215—223. 2015.

Jurado-Arjona J., Llorens-Martнn M., Бvila J., Hernбndez F. GSK3b overexpression in dentate gyrus neural precursor cells expands the progenitor pool and enhances memory skills. J. Biol. Chem. 291: 8199—8213. 2016.

Kim E. K., Choi E.-J. Pathological roles of MAPK signaling pathways in human diseases. Biochim. Biophys. Acta (BBA) — Mol. Basis Disease. 1802(4): 396—405. 2010.

Kokaia M. Seizure-induced neurogenesis in the adult brain. Eur. J. Neurosci. 33 : 1133—1138. 2011.

Lee S.-Y., Shin S. J., Kim H.-S. ERK1/2 activation mediated by the nutlin- 3-induced mitochondrial translocation of p53. Int. J. Oncol. 42 : 1027—1035. 2013.

Li Y. F., Huang Y., Amsdell S. L., Xiao L., O'Donnell J. M., Zhang H. T. Antidepressantand anxiolytic-like effects of the phosphodiesterase-4 inhibitor rolipram on behavior depend on cyclic AMP response element binding protein-mediated neurogenesis in the hippocampus. Neuropsychopharmacology. 34 : 2404—2419. 2009.

Li Z., Theus M. H., Wei L. Role of ERK 1/2 signaling in neuronal differentiation of cultured embryonic stem cells. Development, Growth Differentiation. 48 : 513523. 2006.

Medrano S., Scrable H. Maintaining appearances — the role of p53 in adult neurogenesis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 331(3): 828—833. 2005.

Orsini A., Zara F., Striano P. Recent advances in epilepsygenetics. Neurosci. Letters. 667 : 4—9. 2017.

Segal R. A. Selectivity in neurotrophin signaling: Theme and variations. Ann. Rev. Neurosci. 26(1): 299—330. 2003.

Sola S., Aranha M. M., Rodrigues C. M. P. Driving apoptosis-relevant proteins towards neural differentiation. Mol. Neurobiol. 46 : 316—331. 2012.

Sun Y., Liu, W.-Z., Liu, T., Feng, X., Yang, N., Zhou, H.-F. Signaling pathway of MAPK/ERK in cell proliferation, differentiation, migration, senescence and apoptosis. J. Recept. Signal Transduct. Res. 35 : 600—604. 2015.

Taghian K., Lee J. Y., Petratos S. Phosphorylation and cleavage of the family of collapsin response mediator proteins may play a central role in neurodegeneration after CNS trauma. J. Neurotrauma. 29(9): 1728—1735. 2012.

Сапарова В. Б., Зосен Д. В., Наслузова Е. В., Березовская А. С., Бахтеева В. Т., Горбачева Е. Л., Черниговская Е. В., Глазова М. В. Анализ нейрональных стволовых клеток крыс линии Крушинского—Молодкиной, генетически предрасположенных к аудиогенным судорогам. Рос. физиол. журн. 104 (2): 226—237. 2018. [Saparova V. B., Zosen D. V., Nasluzova E. V., Berezovskaya A. C., Bahteeva V. T., Gorbachova E. L., Chernigovskaya E. B., Glazova M. V. The analysis of neural stem cells of Krushinsky—Molodkina rats, genetically prone to audiogenic seizures. Russ. J. Physiol. 104 (2): 226—237. 2018. (In Russ.)].