УРОВНИ ИНСУЛИНА И ЛЕПТИНА В КРОВИ И СТРУКТУРАХ МОЗГА КРЫС С ДИЕТА-ИНДУЦИРОВАННЫМ ОЖИРЕНИЕМ И ВЛИЯНИЕ НА НИХ РАЗЛИЧНЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
PDF

Ключевые слова

ожирение
гипоталамус
мозжечок
инсулин
лептин
метформин
интраназально вводимый инсулин
бромокриптин
протеинфосфотирозинфосфатаза 1B

Как цитировать

Деркач, К. В., Сорокоумов, В. Н., Бахтюков, А. А., Бондарева, В. М., & Шпаков, А. О. (2022). УРОВНИ ИНСУЛИНА И ЛЕПТИНА В КРОВИ И СТРУКТУРАХ МОЗГА КРЫС С ДИЕТА-ИНДУЦИРОВАННЫМ ОЖИРЕНИЕМ И ВЛИЯНИЕ НА НИХ РАЗЛИЧНЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 108(11), 1426–1441. https://doi.org/10.31857/S0869813922110024

Аннотация

При ожирении инсулиновые и лептиновые пути в мозге и периферических тканях ослабляются. В мозге одной из причин этого является нарушение транспорта инсулина и лептина через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), показателем чего является изменение соотношения их концентраций в кровотоке и в структурах мозга. Однако такие изменения при ожирении и влияние на них фармакологических препаратов практически не изучены. Цель работы состояла в оценке уровней инсулина и лептина в структурах мозга (гипоталамусе, мозжечке) и их соотношений с таковыми в крови у самцов крыс с ожирением, вызванным длительной комбинированной высококалорийной диетой, а также в изучении влияния на эти показатели 4-недельного лечения крыс с ожирением с помощью метформина (200 мг/кг/сутки), бромокриптина (0.6 мг/крысу/сутки) и интраназально вводимым инсулином (ИВИ) (0.5 МЕ/крысу/сутки) и их двухнедельной обработки PI4, ингибитором фосфатазы 1B (PTP1B) (10 мг/кг/сутки). Показано, что при ожирении на фоне гиперинсулинемии и гиперлептинемии ослабляется транспорт инсулина и лептина через ГЭБ в гипоталамус и мозжечок, что приводит к значительному возрастанию соотношений концентрации этих гормонов в крови и структурах мозга. Лечение метформином не только нормализовало метаболические показатели и чувствительность к инсулину и лептину, но и в полной мере восстанавливало уровни инсулина и лептина в мозге. Лечение ИВИ и бромокриптином было менее эффективным. Обработка PI4 вызывала значительное снижение массы тела и жировой ткани у крыс с ожирением, уменьшала потребление ими пищи, улучшала метаболические показатели и повышала чувствительность к инсулину и лептину. Ингибитор PTP1B также восстанавливал соотношение концентраций инсулина и лептина в крови и структурах мозга, но не вследствие повышения их уровня в мозге, как в случае метформина, а в результате значительного снижения концентраций гормонов в крови. Полученные данные указывают на то, что лечение различными по химической природе и механизмам действия препаратами, улучшающими метаболические и гормональные показатели при ожирении, приводит к нормализации соотношения инсулина и лептина на периферии и в ЦНС, восстанавливая, тем самым, инсулиновый и лептиновый сигналинг в гипоталамусе и других отделах мозга и центральную инсулиновую и лептиновую регуляцию метаболических процессов на периферии.

https://doi.org/10.31857/S0869813922110024
PDF

Литература

Könner AC, Brüning JC (2012) Selective insulin and leptin resistance in metabolic disorders. Cell Metab 16:144–152. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.07.004

Erichsen JM, Fadel JR, Reagan LP (2022) Peripheral versus central insulin and leptin resistance: Role in metabolic disorders, cognition, and neuropsychiatric diseases. Neuropharmacology 203:108877. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2021.108877

Shpakov AO, Derkach KV, Berstein LM (2015) Brain signaling systems in the Type 2 diabetes and metabolic syndrome: promising target to treat and prevent these diseases. Future Sci OA 1:FSO25. https://doi.org/10.4155/fso.15.23

Boucsein A, Kamstra K, Tups A (2021) Central signalling cross-talk between insulin and leptin in glucose and energy homeostasis. J Neuroendocrinol 33:e12944. https://doi.org/10.1111/jne.12944

Rawlinson S, Andrews ZB (2021) Hypothalamic insulin signalling as a nexus regulating mood and metabolism. J Neuroendocrinol 33:e12939. https://doi.org/10.1111/jne.12939

Kastin AJ, Pan W (2016) Involvement of the Blood-Brain Barrier in Metabolic Regulation. CNS Neurol Disord Drug Targets 15:1118–1128. https://doi.org/10.2174/1871527315666160920124928

Banks WA (2020) The Blood-Brain Barrier Interface in Diabetes Mellitus: Dysfunctions, Mechanisms and Approaches to Treatment. Curr Pharm Des 26:1438–1447. https://doi.org/10.2174/1381612826666200325110014

Zhang W, Liu QY, Haqqani AS, Leclerc S, Liu Z, Fauteux F, Baumann E, Delaney CE, Ly D, Star AT, Brunette E, Sodja C, Hewitt M, Sandhu JK, Stanimirovic DB (2020) Differential expression of receptors mediating receptor-mediated transcytosis (RMT) in brain microvessels, brain parenchyma and peripheral tissues of the mouse and the human. Fluids Barriers CNS 17:47. https://doi.org/10.1186/s12987-020-00209-0

Romanova IV, Derkach KV, Mikhrina AL, Sukhov IB, Mikhailova EV, Shpakov AO (2018) The Leptin, Dopamine and Serotonin Receptors in Hypothalamic POMC-Neurons of Normal and Obese Rodents. Neurochem Res 43:821–837. https://doi.org/10.1007/s11064-018-2485-z

Derkach K, Zakharova I, Zorina I, Bakhtyukov A, Romanova I, Bayunova L, Shpakov A (2019) The evidence of metabolic-improving effect of metformin in Ay/a mice with genetically-induced melanocortin obesity and the contribution of hypothalamic mechanisms to this effect. PLoS One 14:e0213779. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0213779

El-Haschimi K, Pierroz DD, Hileman SM, Bjørbaek C, Flier JS (2000) Two defects contribute to hypothalamic leptin resistance in mice with diet-induced obesity. J Clin Invest 105:1827–1832. https://doi.org/10.1172/JCI9842

Banks WA, Farrell CL (2003) Impaired transport of leptin across the blood-brain barrier in obesity is acquired and reversible. Am J Physiol Endocrinol Metab 285:E10–E15. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00468.2002

Pan W, Hsuchou H, He Y, Sakharkar A, Cain C, Yu C, Kastin AJ (2008) Astrocyte leptin receptor (ObR) and leptin transport in adult-onset obese mice. Endocrinology 149:2798–2806. https://doi.org/10.1210/en.2007-1673

Hu SH, Jiang T, Yang SS, Yang Y (2013) Pioglitazone ameliorates intracerebral insulin resistance and tau-protein hyperphosphorylation in rats with type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 121:220–224. https://doi.org/10.1055/s-0032-1333277

Grammatiki M, Sagar R, Ajjan RA (2021) Metformin: Is it Still the First Line in Type 2 Diabetes Management Algorithm? Curr Pharm Des 27:1061–1067. doi: 10.2174/1381612826666201222154616

Kononova YA, Likhonosov NP, Babenko AY (2022) Metformin: Expanding the Scope of Application-Starting Earlier than Yesterday, Canceling Later. Int J Mol Sci 23:2363. https://doi.org/10.3390/ijms23042363

Zakharova IO, Sorokoumov VN, Bayunova LV, Derkach KV, Shpakov AO (2018) 4-Oxo-1,4-dihydrocinnoline derivative with phosphatase 1B inhibitor activity enhances leptin signal transduction in hypothalamic neurons. J Evol Biochem Physiol 54:273–280.

Bakke J, Haj FG (2015) Protein-tyrosine phosphatase 1B substrates and metabolic regulation. Semin Cell Dev Biol 37:58–65. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2014.09.020

Nandi S, Saxena M (2020) Potential Inhibitors of Protein Tyrosine Phosphatase (PTP1B) Enzyme: Promising Target for Type-II Diabetes Mellitus. Curr Top Med Chem 20:2692–2707. https://doi.org/10.2174/1568026620999200904121432

Singh S, Singh Grewal A, Grover R, Sharma N, Chopra B, Kumar Dhingra A, Arora S, Redhu S, Lather V (2022) Recent updates on development of protein-tyrosine phosphatase 1B inhibitors for treatment of diabetes, obesity and related disorders. Bioorg Chem 121:105626. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2022.105626

Ott V, Benedict C, Schultes B, Born J, Hallschmid M (2011) Intranasal administration of insulin to the brain impacts cognitive function and peripheral metabolism. Diabetes Obes Metab 14:214–221. https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2011.01490.x

Hallschmid M (2021) Intranasal insulin. J Neuroendocrinol 33:e12934. https://doi.org/10.1111/jne.12934

Derkach KV, Ivantsov AO, Sukhov IB, Shpakov AO (2017) Restoration of hypothalamic signaling systems as a cause of improved metabolic parameters in rats with neonatal diabetes model during treatment with bromocryptine mesylate. Cell Tissue Biol 11: 234–241. https://doi.org/10.1134/S1990519X17030038

Grunberger G (2013) Novel therapies for the management of type 2 diabetes mellitus: part 1. pramlintide and bromocriptine-QR. J Diabetes 5:110–117. https://doi.org/10.1111/1753-0407.12034

Weiland CM, Hilaire ML (2013) Bromocriptine mesylate (Cycloset) for type 2 diabetes mellitus. Am Fam Physician 87:718–720.

Siamashvili M, Davis S (2021) Late phase completed clinical trials investigating bromocriptine mesylate quick release as treatment of type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Pharmacother 22:241–247. https://doi.org/10.1080/14656566.2020.1825683

Bakhtyukov AA, Derkach KV, Sorokoumov VN, Stepochkina AM, Romanova IV, Morina IY, Zakharova IO, Bayunova LV, Shpakov AO (2021) The Effects of Separate and Combined Treatment of Male Rats with Type 2 Diabetes with Metformin and Orthosteric and Allosteric Agonists of Luteinizing Hormone Receptor on Steroidogenesis and Spermatogenesis. Int J Mol Sci 23:198. https://doi.org/10.3390/ijms23010198

Derkach KV, Bogush IV, Berstein LM, Shpakov AO (2015) The influence of intranasal insulin on hypothalamic-pituitary-thyroid axis in normal and diabetic rats. Horm Metab Res 47:916–924. https://doi.org/10.1055/s-0035-1547236

Derkach KV, Sukhov IB, Bondareva VM, Shpakov AO (2018) Effect of metformin on metabolic parameters and hypothalamic signaling systems in rats with obesity induced by a high-carbohydrate and high-fat diet. Adv Gerontol 8:228–234. https://doi.org/10.1134/S2079057018030037

Kalivarathan J, Chandrasekaran SP, Kalaivanan K, Ramachandran V, Carani Venkatraman A (2017) Apigenin attenuates hippocampal oxidative events, inflammation and pathological alterations in rats fed high fat, fructose diet. Biomed Pharmacother 89:323–331. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2017.01.162

Li TT, Huang ZR, Jia RB, Lv XC, Zhao C, Liu B (2021) Spirulina platensis polysaccharides attenuate lipid and carbohydrate metabolism disorder in high-sucrose and high-fat diet-fed rats in association with intestinal microbiota. Food Res Int 147:110530. https://doi.org/10.1016/j.foodres.2021.110530

Genchi VA, D'Oria R, Palma G, Caccioppoli C, Cignarelli A, Natalicchio A, Laviola L, Giorgino F, Perrini S (2021) Impaired Leptin Signalling in Obesity: Is Leptin a New Thermolipokine? Int J Mol Sci 22:6445. https://doi.org/10.3390/ijms22126445

Galizzi G, Di Carlo M (2022) Insulin and Its Key Role for Mitochondrial Function/Dysfunction and Quality Control: A Shared Link between Dysmetabolism and Neurodegeneration. Biology (Basel) 11:943. https://doi.org/10.3390/biology11060943

Ortiz GG, Huerta M, González-Usigli HA, Torres-Sánchez ED, Delgado-Lara DL, Pacheco-Moisés FP, Mireles-Ramírez MA, Torres-Mendoza BM, Moreno-Cih RI, Velázquez-Brizuela IE (2022) Cognitive disorder and dementia in type 2 diabetes mellitus. World J Diabetes 13:319–337. https://doi.org/10.4239/wjd.v13.i4.319

Rhea EM, Banks WA, Raber J (2022) Insulin Resistance in Peripheral Tissues and the Brain: A Tale of Two Sites. Biomedicines 10:1582. https://doi.org/10.3390/biomedicines10071582

Shpakov AO (2021) Improvement Effect of Metformin on Female and Male Reproduction in Endocrine Pathologies and Its Mechanisms. Pharmaceuticals (Basel) 14:42. https://doi.org/10.3390/ph14010042

Szymczak-Pajor I, Wenclewska S, Śliwińska A (2022) Metabolic Action of Metformin. Pharmaceuticals (Basel) 15:810. https://doi.org/10.3390/ph15070810

López M (2018) Hypothalamic AMPK and energy balance. Eur J Clin Invest 48:e12996. https://doi.org/10.1111/eci.12996

Dodd GT, Tiganis T (2017) Insulin action in the brain: Roles in energy and glucose homeostasis. J Neuroendocrinol 29:10.1111/jne.12513. https://doi.org/10.1111/jne.12513

Scherer T, Sakamoto K, Buettner C (2021) Brain insulin signalling in metabolic homeostasis and disease. Nat Rev Endocrinol 17:468–483. https://doi.org/10.1038/s41574-021-00498-x

Younes-Rapozo V, Moura EG, Manhães AC, Peixoto-Silva N, de Oliveira E, Lisboa PC (2015) Early weaning by maternal prolactin inhibition leads to higher neuropeptide Y and astrogliosis in the hypothalamus of the adult rat offspring. Br J Nutr 113:536–545. https://doi.org/10.1017/S0007114514003882

Carvalho JC, Lisboa PC, de Oliveira E, Peixoto-Silva N, Nobre JL, Fraga MC, Manhães AC, Moura EG (2016) Effects of postnatal bromocriptine injection on thyroid function and prolactinemia of rats at adulthood. Neuropeptides 59:71–81. https://doi.org/10.1016/j.npep.2016.05.003

Raskin P, Cincotta AH (2016) Bromocriptine-QR therapy for the management of type 2 diabetes mellitus: developmental basis and therapeutic profile summary. Expert Rev Endocrinol Metab 11:113–148. https://doi.org/10.1586/17446651.2016.1131119

Dodd GT, Xirouchaki CE, Eramo M, Mitchell CA, Andrews ZB, Henry BA, Cowley MA, Tiganis T (2019) Intranasal Targeting of Hypothalamic PTP1B and TCPTP Reinstates Leptin and Insulin Sensitivity and Promotes Weight Loss in Obesity. Cell Rep 28:2905–2922.e5. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.08.019

Prabhakar PK, Sivakumar PM (2019) Protein Tyrosine Phosphatase 1B Inhibitors: A Novel Therapeutic Strategy for the Management of type 2 Diabetes Mellitus. Curr Pharm Des 25:2526–2539. https://doi.org/10.2174/1381612825666190716102901