TGN-020, ИНГИБИТОР ВОДНОГО КАНАЛА АКВАПОРИНА-4, УСКОРЯЕТ ПРОЦЕСС НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИИ В НИГРОСТРИАТНОЙ СИСТЕМЕ В МОДЕЛИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА У КРЫС
PDF

Ключевые слова

аквапорин-4
убиквитин-протеасомная система
глимфатическая система
болезнь Паркинсона
нейродегенерация
тирозингидроксилаза
моторная дисфункция

Как цитировать

Лапшина, К. В., Абрамова, Ю. Ю., Гузеев, М. А., & Екимова, И. В. (2022). TGN-020, ИНГИБИТОР ВОДНОГО КАНАЛА АКВАПОРИНА-4, УСКОРЯЕТ ПРОЦЕСС НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИИ В НИГРОСТРИАТНОЙ СИСТЕМЕ В МОДЕЛИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА У КРЫС. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 108(12), 1610–1626. https://doi.org/10.31857/S0869813922120081

Аннотация

Водный канал аквапорин-4 (aquaporin-4, (AQP-4)) является важнейшим звеном в механизмах обеспечения водного гомеостаза в головном мозге и участником процесса “очистки” паренхимы мозга от различных метаболитов, в том числе – от амилоидогенных белков, способствующих развитию нейродегенеративных заболеваний. Задача настоящего исследования состояла в том, чтобы выяснить, какое влияние оказывает фармакологическое ингибирование водного канала AQP-4 в головном мозге на темп развития нейродегенерации и компенсаторные процессы в нигростриатной системе в лактацистиновой модели болезни Паркинсона (БП) у крыс. Модель БП у самцов крыс популяции Вистар воспроизводили с помощью микроинъекций специфического ингибитора протеасом лактацистина в компактную часть черной субстанции (кчЧС). Для фармакологического подавления активности AQP-4 применяли ингибитор TGN-020, который вводили в ликвор бокового желудочка головного мозга. В работе применены методы иммуногистохимии и поведенческие тесты для оценки моторного дефицита. Созданная модель БП характеризовалась допороговым уровнем гибели дофаминергических нейронов в кчЧС (27%) и их аксонов в стриатуме (19%) по сравнению с уровнем клинической стадии, отсутствием изменений уровня ключевого фермента синтеза дофамина тирозингидроксилазы в нейронах кчЧС и моторной функции. Такие патофизиологические изменения характерны для доклинической стадии БП. Применение TGN-020 в модели БП ускоряло переход из доклинической в клиническую стадию БП, о чем свидетельствовало прогрессирование нейродегенерации в нигростриатной системе, ослабление компенсаторных процессов и развитие симптомов паркинсонизма. Полученные данные указывают, что AQP-4 играет важную роль в молекулярных механизмах, обеспечивающих защиту мозга от нейротоксических факторов, и снижение его активности может приводить к нарушению функционирования глимфатической системы. Водный канал AQP-4 может оказаться перспективной терапевтической мишенью для нейропротекции при БП и других нейродегенеративных заболеваниях.

https://doi.org/10.31857/S0869813922120081
PDF

Литература

Bernheimer H, Birkmayer W, Hornykiewicz O, Jellinger K, Seitelberger F (1973) Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntington. Clinical, morphological and neurochemical correlations. J Neurol Sci 20(4):415–455. https://doi.org/10.1016/0022-510x(73)90175-5

Váradi C (2020) Clinical features of Parkinson's disease: the evolution of critical symptoms. Biology (Basel) 9(5):103. https://doi.org/10.3390/biology9050103

Devos D, Hirsch E, Wyse R (2021) Seven solutions for neuroprotection in Parkinson's disease. Mov Disord 36(2):306–316. https://doi.org/10.1002/mds.28379

Henderson MX, Trojanowski JQ, Lee VM-Y (2019) α-Synuclein pathology in Parkinson’s disease and related α-synucleinopathies. Neurosci Lett 709:134316. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2019

Ebrahimi-Fakhari D, Wahlster L, McLean PJ (2012) Protein degradation pathways in Parkinson's disease: curse or blessing. Acta Neuropathol 124(2):153–172. https://doi.org/10.1007/s00401-012-1004-6. Epub 2012 Jun 29

Frankowska N, Lisowska K, Witkowski JM (2022) Proteolysis dysfunction in the process of aging and age-related diseases. Front Aging 3:927630. https://doi.org/10.3389/fragi.2022.927630

McNaught KS, Perl DP, Brownell AL, Olanow CW (2004) Systemic exposure to proteasome inhibitors causes a progressive model of Parkinson's disease. Ann Neurol 56(1):149–162. https://doi.org/10.1002/ana.20186

Пастухов ЮФ, Екимова ИВ, Чеснокова АЮ (2014). Молекулярные механизмы патогенеза болезни Паркинсона и перспективы превентивной терапии. В: Нейродегенеративные заболевания – от генома до целостного организма. МВ Угрюмов (ред) М. Научный мир. 316–355. [Pastukhov YuF, Ekimova IV, Chesnokova AYu (2014) Molecular mechanisms of the pathogenesis of Parkinson’s disease and the prospects for preventive therapy. In: Neurodegenerative diseases: from genome to the whole organism. MВ Ugryumov (ed) M. Nauchnyi Mir. 316 – 355. (In Russ)].

Bentea E, Verbruggen L, Massie A (2017) The proteasome inhibition model of Parkinson's disease. J Parkinsons Dis 7(1):31–63. https://doi.org/10.3233/JPD-160921

Ekimova IV, Plaksina DV, Pastukhov YF, Lapshina KV, Lazarev VF, Mikhaylova ER, Polonik SG, Pani B, Margulis BA, Guzhova IV, Nudler E (2018) New HSF1 inducer as a therapeutic agent in a rodent model of Parkinson's disease. Exp Neurol 306:199–208. https://doi.org/ 10.1016/j.expneurol.2018.04.012

Iliff JJ, Wang M, Liao Y, Plogg BA, Peng W, Gundersen GA, Benveniste H, Vates GE, Deane R, Goldman SA, Nagelhus EA, Nedergaard M (2012) A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β. Sci Transl Med 4(147):147ra111. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3003748

Semyachkina-Glushkovskaya O, Postnov D, Kurths J (2018) Blood⁻brain barrier, lymphatic clearance, and recovery: Ariadne's thread in labyrinths of hypotheses. Int J Mol Sci 19(12):3818. https://doi.org/10.3390/ijms19123818

Natale G, Limanaqi F, Busceti CL, Mastroiacovo F, Nicoletti F, Puglisi-Allegra S, Fornai F (2021) Glymphatic system as a gateway to connect neurodegeneration from periphery to CNS. Front Neurosci 15:639140. https://doi.org/10.3389/fnins.2021.639140

Kong H, Fan Y, Xie J, Ding J, Sha L, Xueru S (2008) AQP4 knockout impairs proliferation, migration and neuronal differentiation of adult neural stem cells. J Cell Sci 121:4029–4036.

Hubbard JA, Szu JI, Binder DK (2018) The role of aquaporin-4 in synaptic plasticity, memory and disease. Brain Res Bull 136:118–129. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2017.02.011

Mader S, Brimberg L (2019) Aquaporin-4 water channel in the brain and its implication for health and disease. Cells 8(2):90. https://doi.org/10.3390/cells8020090

Zhou Z, Zhan J, Cai Q, Xu F, Chai R, Lam K, Luan Z, Zhou G, Tsang S, Kipp M, Han W, Zhang R, Yu ACH (2022) The water transport system in astrocytes-aquaporins. Cells 11(16):2564. https://doi.org/10.3390/cells11162564

Ofori E, Pasternak O, Planetta PJ, Burciu R, Snyder A, Febo M, Golde TE, Okun MS, Vaillancourt DE (2015) Increased free water in the substantia nigra of Parkinson's disease: a single-site and multi-site study. Neurobiol Aging 36(2):1097–1104. https://doi.org/ 10.1016/j.neurobiolaging.2014.10.029

Hoshi A, Tsunoda A, Tada M, Nishizawa M, Ugawa Y, Kakita A (2017) Expression of aquaporin 1 and aquaporin 4 in the temporal neocortex of patients with Parkinson's Disease. Brain Pathol 27(2):160–168. https://doi.org/ 10.1111/bpa.12369

Zou W, Pu T, Feng W, Lu M, Zheng Y, Du R, Xiao M, Hu G (2019) Blocking meningeal lymphatic drainage aggravates Parkinson's disease-like pathology in mice overexpressing mutated α-synuclein. Transl Neurodegener 8:7. https://doi.org/ 0.1186/s40035-019-0147-y

Cui H, Wang W, Zheng X, Xia D, Liu H, Qin C, Tian H, Teng J (2021) Decreased AQP4 expression aggravates ɑ-Synuclein pathology in Parkinson's disease mice, possibly via impaired glymphatic clearance. J Mol Neurosci 71:1–14. https://doi.org/10.1007/s12031-021-01836-4

Zhang J, Yang B, Sun H, Zhou Y, Liu M, Ding J, Fang F, Fan Y, Hu G (2016) Aquaporin-4 deficiency diminishes the differential degeneration of midbrain dopaminergic neurons in experimental Parkinson's disease. Neurosci Lett 614:7–15. https://doi.org/ 10.1016/j.neulet.2015.12.057

Sun H, Liang R, Yang B, Zhou Y, Liu M, Fang F, Hu G (2016) Aquaporin‐4 mediates communication between astrocyte and microglia: Implications of neuroinflammation in experimental Parkinson's disease. Neuroscience 317:65–75. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2016.01.003

Xue X, Zhang W, Zhu J, Chen X, Zhou S, Xu Z, Hu G, Su C (2019) Aquaporin-4 deficiency reduces TGF-β1 in mouse midbrains and exacerbates pathology in experimental Parkinson's disease. J Cell Mol Med 23(4):2568–2582. https://doi.org/ 10.1111/jcmm.14147

Paxinos G, Watson C (2007) The rat brain in stereotaxic coordinates. 6th Edition. San Diego. Acad Press.

Plaksina DV, Ekimova IV (2018) Study of age changes in compensatory processes on the model of neurodegeneration of nigrostriatal system in rats. Adv Gerontol 31(2):170–177.

Nakamura Y, Suzuki Y, Tsujita M, Huber VJ, Yamada K, Nakada T (2011) Development of a novel ligand, [C]TGN-020, for aquaporin 4 positron emission tomography imaging. ACS Chem Neurosci 2(10):568–571. https://doi.org/10.1021/cn2000525

Kane JR, Ciucci MR, Jacobs AN, Tews N, Russell JA, Ahrens AM Ma ST, Britt JM, Cormack LK, Schallert T (2011) Assessing the role of dopamine in limb and cranial-oromotor control in a rat model of Parkinson's disease. J Commun Disord 44:529–537. http://dx.doi.org/10.1016/j. jcomdis.2011.04.005

Campos FL, Carvalho MM, Cristovão AC, Je G, Baltazar G, Salgado AJ, Kim YS, Sousa N (2013) Rodent models of Parkinson's disease: beyond the motor symptomatology. Front Behav Neurosci 7:175. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2013.00175

Prasad EM, Hung SY (2020) Behavioral tests in neurotoxin-induced animal models of Parkinson's disease. Antioxidants (Basel) 9(10):1007. https://doi.org/10.3390/antiox9101007

Fleming SM, Ekhator OR, Ghisays V (2013) Assessment of sensorimotor function in mouse models of Parkinson's disease. J Vis Exp (76):50303. https://doi.org/10.3791/50303

Blesa J, Trigo-Damas I, Dileone M, Del Rey NL, Hernandez LF, Obeso JA (2017) Compensatory mechanisms in Parkinson's disease: Circuits adaptations and role in disease modification. Exp Neurol 298:148–161. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2017.10.002

Huber VJ, Tsujita M, Nakada T (2009) Identification of Aquaporin 4 inhibitors using in vitro and in silico methods. Bioorgan Med Chem 17:411–417. https://doi.org/ 10.1016/j.bmc.2007.12.040

Igarashi H, Huber VJ, Tsujita M, Nakada T (2011) Pretreatment with a novel aquaporin 4 inhibitor, TGN-020, significantly reduces ischemic cerebral edema. Neurol Sci 32(1):113–116. https://doi.org/10.1007/s10072-010-0431-1

Abir-Awan M, Kitchen P, Salman MM, Conner MT, Conner AC, Bill RM (2019) Inhibitors of mammalian aquaporin water channels. Int J Mol Sci 20(7):1589. https://doi.org/10.3390/ijms20071589

Harrison IF, Ismail O, Machhada A, Colgan N, Ohene Y, Nahavandi P, Ahmed Z, Fisher A, Meftah S, Murray TK, Ottersen OP, Nagelhus EA, O'Neill MJ, Wells JA, Lythgoe MF (2020) Impaired glymphatic function and clearance of tau in an Alzheimer's disease model. Brain 143(8):2576–2593. https://doi.org/10.1093/brain/awaa179

Rosu GC, Catalin B, Balseanu TA, Laurentiu M, Claudiu M, Kumar-Singh S, Daniel P (2020) Inhibition of aquaporin 4 decreases amyloid Aβ40 drainage around cerebral vessels. Mol Neurobiol 57(11):4720–4734. https://doi.org/10.1007/s12035-020-02044-8

Savolainen MH, Albert K, Airavaara M, Myöhänen TT (2017) Nigral injection of a proteasomal inhibitor, lactacystin, induces widespread glial cell activation and shows various phenotypes of Parkinson's disease in young and adult mouse. Exp Brain Res 235(7):2189–2202. https://doi.org/10.1007/s00221-017-4962-z

Uemura N, Uemura MT, Luk KC, Lee VM, Trojanowski JQ (2020) Cell-to-cell transmission of tau and α-Synuclein. Trends Mol Med 26(10):936–952. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2020.03.012

Choi YR, Park SJ, Park SM (2021) Molecular events underlying the cell-to-cell transmission of α-synuclein. FEBS J 288(23):6593–6602. https://doi.org/10.1111/febs.15674

Stefanis L, Emmanouilidou E, Pantazopoulou M, Kirik D, Vekrellis K, Tofaris GK (2019) How is alpha-synuclein cleared from the cell? J Neurochem 150(5):577–590. https://doi.org/10.1111/jnc.14704

Salman MM, Kitchen P, Halsey A, Wang MX, Törnroth-Horsefield S, Conner AC, Badaut J, Iliff JJ, Bill RM (2022) Emerging roles for dynamic aquaporin-4 subcellular relocalization in CNS water homeostasis. Brain 145(1):64–75. https://doi.org/10.1093/brain/awab311