ИССЛЕДОВАНИЕ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ В СТРУКТУРНОЙ И УЛЬТРАСТРУКТУРНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ ПИРИФОРМНОЙ КОРЫ У ТРАНСГЕННЫХ МЫШЕЙ ЛИНИИ 5XFAD
PDF

Ключевые слова

электронная микроскопия
трансгенные мыши 5ХFAD
обонятельные луковицы
пириформная кора
энторинальная кора
нейродегенерация
амилоидный пептид
неприлизин
обоняние

Как цитировать

Туманова, Н. Л., Васильев, Д. С., Дубровская, Н. М., & Наливаева, Н. Н. (2022). ИССЛЕДОВАНИЕ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ В СТРУКТУРНОЙ И УЛЬТРАСТРУКТУРНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ ПИРИФОРМНОЙ КОРЫ У ТРАНСГЕННЫХ МЫШЕЙ ЛИНИИ 5XFAD. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 108(8), 997–1014. https://doi.org/10.31857/S086981392208009X

Аннотация

Анализ патологических изменений структурно-функциональной организации пириформной коры у мышей линии 5xFAD, моделирующих патогенез болезни Альцгеймера, показал, что в возрасте 7 месяцев в ней имеет место повышенная агрегация β-амилоидного пептида, гибель нейронов, распад миелиновых оболочек нервных волокон, агглютинация синаптических пузырьков в синаптических окончаниях и появление большого количества аутофаголизосом в телах и отростках нейронов. Также в пириформной коре таких животных обнаружены очаги глиоза и почти трехкратное повышение содержания глиального маркерного белка GFAP по сравнению с животными дикого типа. Все эти нарушения имели более выраженный характер по сравнению с исследованной нами ранее энторинальной корой 5xFAD мышей. Между пириформной и энторинальной областями также выявлено различие в распределении амилоид-деградирующей металлопептидазы неприлизина (НЕП). В пириформной коре этот фермент содержится, в основном, в межклеточном пространстве, а в энторинальной коре - в телах клеток, при этом у 5xFAD мышей число НЕП-позитивных клеток на 60% ниже, чем у мышей дикого типа. У 5xFAD мышей также наблюдалось значительное ухудшение обонятельной функции, которое выражалось почти в двукратном снижении результативности поиска пищи по запаху по сравнению с мышами дикого типа. Полученные данные свидетельствуют о существенных патологических изменениях в пириформной и энторинальной коре у 5xFAD мышей, вызванных накоплением амилоида, что может являться причиной ухудшения их обоняния и сходным образом обуславливать нарушение обонятельной функции при развитии болезни Альцгеймера.

https://doi.org/10.31857/S086981392208009X
PDF

Литература

Oakley HO, Cole SL, Logan S, Maus E, Shao P, Craft J, Guillozet-Bongaarts A, Ohno M, Disterhoft J, Van Eldik L, Berry R, Vassar R (2006) Intraneuronal β-amyloid aggregates, neurodegeneration, and neuron loss in transgenic mice with five familial Alzheimer's disease mutations: Potential factors in amyloid plaque formation. J Neurosci 26: 10129-10140. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1202-06.2006

Mirzaei N, Tang SP, Ashworth S, Coello C, Plisson C, Passchier J, Selvaraj V., Tyacke RJ, Nutt DJ, Sastre M (2016) In vivo imaging of microglial activation by positron emission tomography with [(11)C]PBR28 in the 5XFAD model of Alzheimer's disease. Glia 64: 993-1006. http://doi.org/10.1002/glia.22978

Eimer WA, Vassar R (2013) Neuron loss in the 5XFAD mouse model of Alzheimer's disease correlates with intraneuronal Abeta42 accumulation and Caspase-3 activation. Mol Neurodegener 8: 2. http://doi.org/10.1186/1750-1326-8-2

Devi L, Ohno M (2010b) Phospho-eIF2α level is important for determining abilities of BACE1 reduction to rescue cholinergic neurodegeneration and memory defects in 5XFAD mice. PLoS One 5: e12974. http://doi.org/10.1371/journal.pone.0012974

Shao CY, Mirra SS, Sait HB, Sacktor TC, Sigurdsson EM (2011) Postsynaptic degeneration as revealed by PSD-95 reduction occurs after advanced Aβ and tau pathology in transgenic mouse models of Alzheimer's disease. Acta Neuropathol 122: 285-292. http://doi.org/10.1007/s00401-011-0843-x

Neuman KM, Molina-Campos E, Musial TF, Price AL, Oh KJ, Wolke ML, Buss EW, Scheff SW, Mufson EJ, Nicholson DA (2015) Evidence for Alzheimer's disease-linked synapse loss and compensation in mouse and human hippocampal CA1 pyramidal neurons. Brain Struct Funct 220: 3143-3165. http://doi.org/10.1007/s00429-014-0848-z

Kimura R, Ohno M (2009) Impairments in remote memory stabilization precede hippocampal synaptic and cognitive failures in 5XFAD Alzheimer mouse model. Neurobiol Dis 33: 229-235. http://doi.org/10.1016/j.nbd.2008.10.006

Kanno T, Tsuchiya A, Nishizaki T (2014) Hyperphosphorylation of Tau at Ser396 occurs in the much earlier stage than appearance of learning and memory disorders in 5XFAD mice. Behav Brain Res 274: 302-306. http://doi.org/10.1016/j.bbr.2014.08.034

Murphy C (2019) Olfactory and other sensory impairments in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 15: 11-24. https://doi.org/10.1038/s41582-018-0097-5

Cai Y, Xue ZQ, Zhang XM, Li MB, Wang H, Luo XG, Cai H, Yan XX (2012) An age-related axon terminal pathology around the first olfactory relay that involves amyloidogenic protein overexpression without plaque formation. Neurosci 215: 160-173. http://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2012.04.043

Gaudel F, Stephan D, Landel V, Sicard G, Féron F, Guiraudie-Capraz G (2018) Expression of the Cerebral Olfactory Receptors Olfr110/111 and Olfr544 Is Altered During Aging and in Alzheimer's Disease-Like Mice. Mol Neurobiol 56: 2057-2072. http://doi.org/10.1007/s12035-018-1196-4

Туманова НЛ, Васильев ДС, Дубровская НМ, Наливаева НН (2022) Морфофункциональные изменения нервной ткани мозга трансгенных мышей линии 5xFAD. Цитология 64: 159-171. [Tumanova NL, Vasilev DS, Dubrovskaya NM, Nalivaeva NN (2022) Morphofunctional changes in the brain tissue of 5xFAD transgenic mice. Cell Tiss Biol 64: 159-171. (In Russ)]. http://doi.org/10.31857/S0041377122020080

Nalivaeva NN, Turner AJ (2019) Targeting amyloid clearance in Alzheimer's disease as a therapeutic strategy. Br J Pharmacol 176: 3447-3463. https://doi.org/10.1111/bph.14593

Nalivaeva NN, Zhuravin IA, Turner AJ (2020) Neprilysin expression and functions in development, ageing and disease. Mech Ageing Dev 192: 111363. http://doi.org/10.1016/j.mad.2020.111363

Vasilev DS, Dubrovskaya NM, Zhuravin IA, Nalivaeva NN (2021) Developmental Profile of Brain Neprilysin Expression Correlates with Olfactory Behaviour of Rats. J Mol Neurosci 71:1772-1785. http://doi.org/10.1007/s12031-020-01786-3

Vasilev D, Dubrovskaya NM, Nalivaeva, NN (2022) Caspase Inhibition Restores NEP Expression and Rescues Olfactory Deficit in Rats Caused by Prenatal Hypoxia. J Mol Neurosci. https://doi.org/10.1007/s12031-022-01986-z

Tumanova NL, Vasilev DS, Dubrovskaya NM, Nalivaeva NN, Zhuravin IA (2021) Effect of Prenatal Hypoxia on Cytoarchitectonics and Ultrustructural Organisation of Brain Regions Related to Olfaction in Rats. Cell Tiss Biol 15: 482–492. https://doi.org/10.1134/S1990519X21050114)

Vasilev DS, Dubrovskayaa NM, Tumanova NL, Nalivaeva NN (2022) Analysis of Expression of the Amyloid-Degrading Enzyme Neprilysin in Brain Structures of 5xFAD Transgenic Mice. J Evol Biochem Physiol 58: 193–203. https://doi.org/ 10.1134/S0022093022010173

Paxinos G, Franklin KBJ (2001) The mouse brain in stereotaxic coordinates. 2nd Edition. Acad. Press. San Diego. http://doi.org/10.1084/jem.20081588

Tumanova NL, Vasil’ev DS, Dubrovskaya NM, Zhuravin IA (2018) Ultrastructural alterations in the sensorimotor cortex upon delayed development of motor behavior in early ontogenesis of rats exposed to prenatal hypoxia. Cell Tiss Biol 12: 419–425. https://doi.org/10.1134/S1990519X18050097

Sun S, Li T, Davies H, Li W, Yang J, Li S, Ling S (2016) Altered Morphologies and Functions of the Olfactory Bulb and Hippocampus Induced by miR-30c. Front Neurosci 10:207. http://doi.org/10.3389/fnins.2016.00207

De Castro F (2009) Wiring olfaction: The cellular and molecular mechanisms that uide the development of synaptic connections from the nose to the cortex. Front Neurosci 3: 1–17. http://doi.org/10.3389/neuro.22.004.2009

Schöll M, Carter SF, Westman E, Rodriguez-Vieitez E, Almkvist O, Thordardottir S, Wall A, Graff C, Långström B, Nordberg A (2015) Early astrocytosis in autosomal dominant Alzheimer’s disease measured in vivo by multi-tracer positron emission tomography. Sci Rep 5: 16404. http://doi.org/10.1038/srep16404

Rodriguez-Vieitez E, Ni R, Gulyás B, Tóth M, Häggkvist J, Halldin С, Voytenko L, Marutle A, Nordberg A (2015) Astrocytosis precedes amyloid plaque deposition in Alzheimer APPswe transgenic mouse brain: a correlative positron emission tomography and in vitro imaging study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 42: 1119–1132. http://doi.org/10.1007/s00259-015-3047-0

Thal DR, Rub U, Orantes M, Braak H. (2002) Phases of A β-deposition in the human brain and its relevance for the development of AD. Neurology 58:1791–1800. http://doi.org/10.1212/WNL.58.12.1791

Mitrano DA, Houle SE, Pearce P, Quintanilla RM, Lockhart BK, Genovese BC, Schendzielos RA, Croushore EE, Dymond EM, Bogenpohl JW, Grau HJ, Smith Webb L (20210 Olfactory dysfunction in the 3xTg-AD model of Alzheimer’s disease. IBRO Neurosci Rep 10: 51–61. http://doi.org/10.1016/j.ibneur.2020.12.004

Мельник СА, Гладышева ОС, Крылов ВН (2009) Возрастные изменения обонятельной чувствительности самцов мышей к запаху изовалериановой кислоты. Сенсорные системы 23:151-155. [Melnik SA, Gladysheva OS, Krylov VN (2009) Age-related changes in the olfactory sensitivity of male mice to the smell of isovaleric acid. Sensory Systems 23:151–155. (In Russ)].

Son G, Yoo S-J, Kang S, Rasheed A, Jung DH, Park H, Cho B, Steinbusch HWM, Chang K-A, Suh Y-H, Moon C (2021) Region-specific amyloid-β accumulation in the olfactory system influences olfactory sensory neuronal dysfunction in 5xFAD mice. Alzheimers Res Ther 13: 4. http://doi.org/10.1186/s13195-020-00730-2

Djordjevic J, Jones-Gotman M, De Sousa K, Chertkow H (2008) Olfaction in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 29: 693-706. http://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2006.11.014

Doty RL (2012) Olfactory dysfunction in Parkinson disease. Nat Rev Neurol 8: 329-339. http://doi.org/10.1038/nrneurol.2012.80

Lepousez G, Mouret A, Loudes C, Epelbaum J, Viollet C (2010) Somatostatin contributes to in vivo gamma oscillation modulation and odor discrimination in the olfactory bulb. J Neurosci 30: 870–875. http://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4958-09.2010

Nocera S, Simon A, Fiquet O, Chen Y, Gascuel J, Datiche F, Schneider N, Epelbaum J, Viollet C (2019) Somatostatin serves a modulatory role in the mouse olfactory bulb: Neuroanatomical and behavioral evidence. Front Behav Neurosci 13: 61. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00061

Dubrovskaya NM, Vasilev DS, Tumanova NL, Alekseeva OS, Nalivaeva NN (2022) Prenatal Hypoxia Impairs Olfactory Function in Postnatal Ontogeny in Rats. Neurosci Behav Physiol 52: 262-270. http://doi.org/10.1007/s11055-022-01233-3

Qing H, He G, Ly PTT, Fox CJ, Staufenbiel M, Cai F, Zhang Z, Wei S, Sun X, Chen C-H, Zhou W, Wang K, Song W (2008) Valproic acid inhibits Aβ production, neuritic plaque formation, and behavioral deficits in Alzheimer's disease mouse models. J Exp Med 205: 2781–2789.

Belyaev ND, Nalivaeva NN, Makova NZ, Turner AJ (2009) Neprilysin gene expression requires binding of the amyloid precursor protein intracellular domain to its promoter: implications for Alzheimer disease. EMBO Rep 10: 94–100. http://doi.org/10.1038/embor.2008.222