РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОЙ ДОЗЫ ГОНАДОТРОПИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ АНДРОГЕННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У САМЦОВ КРЫС С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1-го ТИПА
PDF

Ключевые слова

сахарный диабет 1-го типа
стероидогенез
аллостерический регулятор
рецептор лютеинизирующего гормона
гонадотропин

Как цитировать

Бахтюков, А. А., Морина, И. Ю., Деркач, К. В., Романова, И. В., Сорокоумов, В. Н., & Шпаков, А. О. (2022). РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОЙ ДОЗЫ ГОНАДОТРОПИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ АНДРОГЕННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У САМЦОВ КРЫС С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1-го ТИПА. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 108(9), 1175–1187. https://doi.org/10.31857/S0869813922090023

Аннотация

При сахарном диабете 1-го типа (СД1) синтез тестостерона в семенниках нарушается, что ведет к андрогенной недостаточности и нарушению сперматогенеза. Длительное использование высоких доз гонадотропинов для их коррекции приводит к снижению чувствительности рецептора лютеинизирующего гормона/хорионического гонадотропина человека (ЛГ/ХГЧ) в клетках Лейдига. Целью работы было изучить влияние трехдневной обработки самцов крыс Вистар с СД1, вызванным стрептозотоцином (45 мг/кг), с помощью аллостерического агониста рецептора ЛГ/ХГЧ 5-амино-N-трет-бутил-2-(метилсульфанил)-4-(3-(никотинамидо)фенил)тиено[2,3-d] пиримидин-6-карбоксамида (ТП03, 15 мг/кг в сутки) на эффекты относительно низкой дозы ХГЧ (10 МЕ/крысу, однократно, п/к) на уровень тестостерона в крови, экспрессию генов стероидогенеза и морфометрические показатели семенных канальцев. Предобработка СД1-крыс ТП03 усиливала стимулирующий эффект ХГЧ на уровень тестостерона в крови. Причиной подобного эффекта с одной стороны является усиление стероидогенеза за счет повышения экспрессии гена Cyp11a1, кодирующего фермент цитохром P450scc, ответственный за первый этап синтеза тестостерона, а с другой стороны – улучшение тестикулярной чувствительности к гонадотропинам за счет повышения содержания рецептора ЛГ/ХГЧ в семенниках СД1-крыс. Кроме того, предобработка ТП03 с последующей стимуляцией ХГЧ демонстрировала более выраженное улучшение морфометрических показателей семенных канальцев по сравнению с группами, получавшими только ТП03 или ХГЧ. Тем самым, ТП03 позволяет повысить эффективность стероидогенного эффекта ХГЧ и снизить дозу гонадотропина, компенсирующую андрогенную недостаточность при диабете.

https://doi.org/10.31857/S0869813922090023
PDF

Литература

Maresch CC, Stute DC, Alves MG, Oliveira PF, de Kretser DM, Linn T (2018) Diabetes-induced hyperglycemia impairs male reproductive function: a systematic review. Hum Reprod Update 24(1):86–105. https://doi: 10.1093/humupd/dmx033

Rato L, Alves MG, Duarte AI, Santos MS, Moreira PI, Cavaco JE, Oliveira PF (2015) Testosterone deficiency induced by progressive stages of diabetes mellitus impairs glucose metabolism and favors glycogenesis in mature rat Sertoli cells. Int J Biochem Cell Biol 66:1–10. https://doi: 10.1016/j.biocel.2015.07.001

Skurikhin EG, Pakhomova AV, Pershina OV, Krupin VA, Ermakova NN, Pan ES, Kudryashova AI, Ermolaeva LA, Khmelevskaya ES, Goldberg VE, Zhdanov VV, Dygai AM (2017) Role of Sertoli and Leydig cells in the regulation of spermatogonial stem cell and development of reproductive disorders in male C57Bl/6 mice with type 1 diabetes mellitus. Bull Exp Biol Med 64(2):127–131. https://doi: 10.1007/s10517-017-3940-6

Khamis T, Abdelalim AF, Abdallah SH, Saeed AA, Edress NM, Arisha AH (2020) Early intervention with breast milk mesenchymal stem cells attenuates the development of diabetic-induced testicular dysfunction via hypothalamic Kisspeptin/Kiss1r-GnRH/GnIH system in male rats. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 866(1):165577. https://doi: 10.1016/j.bbadis.2019.165577

Wagner IV, Klöting N, Savchuk I, Eifler L, Kulle A, Kralisch-Jäcklein S, Dötsch J, Hiort O, Svechnikov K, Söder O (2021) Diabetes type 1 negatively influences Leydig cell function in rats, which is partially reversible by insulin treatment. Endocrinology 162(4):bqab017. https://doi: 10.1210/endocr/bqab017

Barsiah S, Behnam-Rassouli M, Shahabipour F, Rostami S, Sabbaghi MA, Momeni Z, Tavassoli A, Sahebkar A (2019) Evaluation of testis hormonal and histopathological alterations in type I and type II diabetic rats. J Cell Biochem 120(10):16775–16785. https://doi:10.1002/jcb.28936

Keyhanmanesh R, Hamidian G, Alipour MR, Oghbaei H (2019) Beneficial treatment effects of dietary nitrate supplementation on testicular injury in streptozotocin-induced diabetic male rats. Reprod Biomed Online 39(3):357–371. https://doi:10.1016/j.rbmo.2018.11.027

Veldhuis JD, Liu PY, Takahashi PY, Keenan DM (2012) Dynamic testosterone responses to near-physiological LH pulses are determined by the time pattern of prior intravenous LH infusion. Am J Physiol Endocrinol Metab 303:720–728. https://doi: 10.1152/ajpendo.00200.2012

van Koppen CJ, Zaman GJ, Timmers CM, Kelder J, Mosselman S, van de Lagemaat R, Smit MJ, Hanssen RG (2008) A signaling-selective, nanomolar potent allosteric low molecular weight agonist for the human luteinizing hormone receptor. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 378(5):503–514. https://doi: 10.1007/s00210-008-0318-3

Derkach KV, Dar’in DV, Bakhtyukov AA, Lobanov PS, Shpakov AO (2016) In vitro and in vivo studies of functional activity of new low molecular weight agonists of the luteinizing hormone receptor. Biochemistry (Mosc) Suppl Ser A: Membr Cell Biol 10(4):294–300. https://doi: 10.1134/S1990747816030132

Bakhtyukov AA, Derkach KV, Stepochkina AM, Shpakov AO, Dar’in DV (2019) A low molecular weight agonist of the luteinizing hormone receptor stimulates adenylyl cyclase in the testicular membranes and steroidogenesis in the testes of rats with type 1 diabetes. Biochemistry (Mosc) Suppl Ser A: Membr Cell Biol 13(4):301–309. https://doi: 10.1134/S1990747819040032

Bakhtyukov AA, Derkach KV, Gureev MA, Dar'in DV, Sorokoumov VN, Romanova IV, Morina IY, Stepochkina AM, Shpakov AO (2020) Comparative study of the steroidogenic effects of human chorionic gonadotropin and thieno[2,3-D]pyrimidine-based allosteric agonist of luteinizing hormone receptor in young adult, aging and diabetic male rats. Int J Mol Sci 21(20):7493. https://doi: 10.3390/ijms21207493

Bakhtyukov AA, Derkach KV, Sorokoumov VN, Stepochkina AM, Romanova IV, Morina IY, Zakharova IO, Bayunova LV, Shpakov AO (2022) The effects of separate and combined treatment of male rats with type 2 diabetes with metformin and orthosteric and allosteric agonists of luteinizing hormone receptor on steroidogenesis and spermatogenesis. Int J Mol Sci 23(1):198. https://doi: 10.3390/ijms23010198

Newton CL, Whay AM, McArdle CA, Zhang M, van Koppen CJ, van de Lagemaat R, Segaloff DL, Millar RP (2011) Rescue of expression and signaling of human luteinizing hormone G protein-coupled receptor mutants with an allosterically binding small-molecule agonist. Proc Natl Acad Sci U S A 108(17):7172–7176. https://doi: 10.1073/pnas.1015723108

Mardanshahi T, Rezaei N, Zare Z, Malekzadeh Shafaroudi M, Mohammadi H (2018) Effects of L-Carnitine on the sperm parameters disorders, apoptosis of spermatogenic cells and testis histopathology in diabetic Rats. Int J Reprod Biomed 17(5):325–336. https://doi:10.18502/ijrm.v17i5.4600

Pourheydar B, Azarm F, Farjah G, Karimipour M, Pourheydar M (2022) Effect of silymarin and metformin on the sperm parameters and histopathological changes of testes in diabetic rats: An experimental study. Int J Reprod Biomed 19(12):1091–1104. https:// doi:10.18502/ijrm.v19i12.10060

Omolaoye TS, Skosana BT, du Plessis SS (2018) Diabetes mellitus- induction: Effect of different streptozotocin doses on male reproductive parameters. Acta Histochem 120(2):103–109. https:// doi:10.1016/j.acthis.2017.12.005

He Z, Yin G, Li QQ, Zeng Q, Duan J (2021) Diabetes mellitus causes male reproductive dysfunction: a review of the evidence and mechanisms. In Vivo 35(5):2503–2511. https://doi:10.21873/invivo.12531

Shoorei H, Khaki A, Shokoohi M, Khaki AA, Alihemmati A, Moghimian M, Abtahi-Eivary SH (2020) Evaluation of carvacrol on pituitary and sexual hormones and their receptors in the testicle of male diabetic rats. Hum Exp Toxicol 39(8):1019–1030. https://doi:10.1177/0960327120909525

Dombroski BA, Nayak RR, Ewens KG, Ankener W, Cheung VG, Spielman RS (2010) Gene expression and genetic variation in response to endoplasmic reticulum stress in human cells. Am J Hum Genet 86(5):719–729. https://doi:10.1016/j.ajhg.2010.03.017

Shiraishi K, Matsuyama H (2017) Gonadotoropin actions on spermatogenesis and hormonal therapies for spermatogenic disorders [Review]. Endocr J 64(2):123–131. https://doi:10.1507/endocrj.EJ17-0001

Fink J, Schoenfeld BJ, Hackney AC, Maekawa T, Horie S (2021) Human chorionic gonadotropin treatment: a viable option for management of secondary hypogonadism and male infertility. Expert Rev Endocrinol Metab 16(1):1–8. https://doi:10.1080/17446651.2021.1863783