РОЛЬ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ В РАЗВИТИИ СЕКРЕТОРНОГО ФЕНОТИПА КЛЕТОК И КОГНИТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ У МЫШЕЙ ПРИ СТАРЕНИИ
PDF

Ключевые слова

инсулинорезистентность
метафламмасома
иммуносенесценция
инфламмасома
секреторный фенотип

Как цитировать

Хилажева, Е. Д., Белозор, О. С., Панина , Ю. А., Горина, Я. В., Мосягина , А. И., Васильев , А. В., Малиновская , Н. А., & Комлева, Ю. К. (2022). РОЛЬ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ В РАЗВИТИИ СЕКРЕТОРНОГО ФЕНОТИПА КЛЕТОК И КОГНИТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ У МЫШЕЙ ПРИ СТАРЕНИИ. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 108(9), 1200–1221. https://doi.org/10.31857/S0869813922090072

Аннотация

Старение организма характеризуется запуском многочисленных патофизиологических событий, которые включают воспаление, клеточную сенесценцию и развитие секреторного фенотипа, связанного со старением (SASP), измененную толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность (ИР). Значительный вклад в развитие ИР головного мозга вносит нейровоспаление из-за активации мультипротеинового олигомерного комплекса - NLRP3 инфламмасомы. Целью исследования явилось изучение нарушения механизмов инсулиновой сигнализации и метаболического воспаления в головном мозге стареющих мышей линии C57BL/6. Мы обнаружили, что у стареющих мышей происходит повышение количества сенесцентных клеток в срезах головного мозга и сокультуре астроцитов и нейронов, а также увеличение экспрессии фосфорилированных протеинкиназ PKR и IKKβ – компонентов метафламмасом. Другим компонентом метафламмасомы, экспрессия которого усиливалась в гиппокампе при старении, была IKKβ. В нашем исследовании было показано, что конститутивная активация IKKβ связана с клеточной сенесценцией и старением, а также с избыточной активацией NLRP3 инфламмасомы и увеличением продукции лактата у стареющих мышей. Изменения экспрессии инфламмасом в головном мозге находят отражение в изменении сложных форм поведения. В данном исследовании зафиксировано нарушение контекстуальной памяти у стареющих мышей, но не процесса приобретения и сигнальной памяти. Тем не менее, старение у мышей не приводило к изменению в экспрессии инсулиновых рецепторов, субстрата инсулиновых рецепторов 1 (IRS1phospho-S312). Это позволяет предположить, что при физиологическом старении, без признаков нейродегенерации, реактивного астроглиоза, еще не наблюдается нарушений инсулиновой сигнализации, но уже наблюдаются проявления метаболического воспаления. Таким образом, модуляция активности компонентов метафламмасом PKR и IKKβ может быть основой нового подхода управления механизмами метаболического воспаления и развития cвязанного со старением секреторного фенотипа клеток в головном мозге для улучшения когнитивных функций в пожилом и старческом возрасте.

https://doi.org/10.31857/S0869813922090072
PDF

Литература

Costantini E, D’Angelo C, Reale M (2018) The Role of Immunosenescence in Neurodegenerative Diseases. Mediat Inflammat 1–12. https://doi.org/10.1155/2018/6039171

Khan SS, Singer BD, Vaughan DE (2017) Molecular and physiological manifestations and measurement of aging in humans. Aging Cell 16(4): 624–633. https://doi.org/10.1111/acel.12601

de Souto Barreto P, Guyonnet S, Ader I, Andrieu S, Casteilla L, Davezac N, Rolland Y (2020). The INSPIRE research initiative: a program for GeroScience and healthy aging research going from animal models to humans and the healthcare system. J Frailty Aging 1–8. https://doi.org/10.14283/jfa.2020.18

Komleva Y, Chernykh A, Lopatina O, Gorina Y, Lokteva I, Salmina A, Gollasch M (2021) Inflamm-Aging and Brain Insulin Resistance: New Insights and Role of Life-style Strategies on Cognitive and Social Determinants in Aging and Neurodegeneration. Front Neurosci 14: 618395. https://doi.org/10.3389/fnins.2020.618395

Spinelli M, Fusco S, Grassi C (2019) Brain Insulin Resistance and Hippocampal Plasticity: Mechanisms and Biomarkers of Cognitive Decline. Front Neurosci 13: 788. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00788

Komleva YK, Lopatina OL, Gorina YV, Shuvaev AN, Chernykh AI, Potapenko IV, Salmina AB (2021) NLRP3 deficiency-induced hippocampal dysfunction and anxiety-like behavior in mice. Brain Res 1752: 147220. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2020.147220

Komleva YK, Potapenko IV, Lopatina OL, Gorina YV, Chernykh AI, Khilazheva ED, Shuvaev AN (2021) NLRP3 Inflammasome Blocking as a Potential Treatment of Central Insulin Resistance in Early-Stage Alzheimer’s Disease. Int J Mol Sci 22(21): 11588. https://doi.org/10.3390/ijms222111588

Komleva YK, Lopatina OL, Gorina YV, Chernykh AI, Shuvaev AN, Salmina AB (2018) Early changes in hyppocampal neurogenesis induced by soluble Ab1-42 oligomers. Biomed Chem 64(4): 326–333. https://doi.org/10.18097/PBMC20186404326

Heneka MT, McManus RM, Latz E (2018) Inflammasome signalling in brain function and neurodegenerative disease. Nature Rev Neurosci 19(10): 610–621. https://doi.org/10.1038/s41583-018-0055-7

Rea IM, Gibson DS, McGilligan V, McNerlan SE, Alexander HD, Ross,OA (2018) Age and Age-Related Diseases: Role of Inflammation Triggers and Cytokines. Front Immunol 9: 586. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00586

Barra NG, Henriksbo BD, Anhê FF, Schertzer JD (2020). The NLRP3 inflammasome regulates adipose tissue metabolism. Biochem J 477(6): 1089–1107. https://doi.org/10.1042/BCJ20190472

Meyers AK, Zhu X (2020) The NLRP3 Inflammasome: Metabolic Regulation and Contribution to Inflammaging. Cells 9(8): 1808. https://doi.org/10.3390/cells9081808

Franceschi C, Bonafè M, Valensin S, Olivieri F, De Luca M, Ottaviani E, De Benedictis G (2006) Inflamm-aging: An Evolutionary Perspective on Immunosenescence. Ann NY Acad Sci 908(1): 244–254. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x

Litwiniuk A, Bik W, Kalisz M, Baranowska-Bik A (2021) Inflammasome NLRP3 Potentially Links Obesity-Associated Low-Grade Systemic Inflammation and Insulin Resistance with Alzheimer’s Disease. Int J Mol Sci 22(11): 5603. https://doi.org/10.3390/ijms22115603

Kelley N, Jeltema D, Duan Y, He Y (2019) The NLRP3 Inflammasome: An Overview of Mechanisms of Activation and Regulation. Int J Mol Sci 20(13): 3328. https://doi.org/10.3390/ijms20133328

Zahid A, Li B, Kombe AJK, Jin T, Tao J (2019) Pharmacological Inhibitors of the NLRP3 Inflammasome. Front Immunol 10: 2538. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02538

Kanbay M, Yerlikaya A, Sag AA, Ortiz A, Kuwabara M, Covic A, Afsar B (2019) A journey from microenvironment to macroenvironment: the role of metaflammation and epigenetic changes in cardiorenal disease. Clin Kidney J 12(6): 861–870. https://doi.org/10.1093/ckj/sfz106

Kuryłowicz A, Koźniewski K (2020) Anti-Inflammatory Strategies Targeting Metaflammation in Type 2 Diabetes. Molecules 25(9): 2224. https://doi.org/10.3390/molecules25092224

Taga M, Minett T, Classey J, Matthews FE, Brayne C, Ince PG, MRC CFAS (2017) Metaflammasome components in the human brain: a role in dementia with Alzheimer’s pathology?: Metaflammasome Proteins in Alzheimer’s Disease. Brain Pathol 27(3): 266–275. https://doi.org/10.1111/bpa.12388

Gritsenko A, Green JP, Brough D, Lopez-Castejon G (2020) Mechanisms of NLRP3 priming in inflammaging and age related diseases. Cytokine Growth Factor Rev 55: 15–25. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2020.08.003

Горина ЯВ, Комлева ЮК, Лопатина ОЛ, Волкова ВВ, Черных АИ, Шабалова АА, Салмина А.Б. (2017) Батарея тестов для поведенческого фенотипирования стареющих животных в эксперименте. Успехи геронтол 1: 49–55. [Gorina YV, Komleva YK, Lopatina OL, Volkova VV, Chernykh AI, Shabalova AA, Salmina AB (2017) Battery of tests for behavioral phenotyping of aging animals in experiment. Advances Gerontol 1: 49–55. (In Russ)].

Shoji H, Takao K, Hattori S, Miyakawa T (2014) Contextual and Cued Fear Conditioning Test Using a Video Analyzing System in Mice. J Visual Exp 85. https://doi.org/10.3791/50871

Morimura N, Yasuda H, Yamaguchi K, Katayama K, Hatayama M, Tomioka NH, Aruga J (2017) Autism-like behaviours and enhanced memory formation and synaptic plasticity in Lrfn2/SALM1-deficient mice. Nature Communicat 8: 15800. https://doi.org/10.1038/ncomms15800

Paxinos G, Franklin KBJ (2004) The mouse brain in stereotaxic coordinates (Compact 2nd ed.). Amsterdam. Boston. Elsevier Acad Press.

Pai CS, Sharma PK, Huang HT, Loganathan S, Lin H, Hsu Y-L, Liu IY (2018) The Activating Transcription Factor 3 (Atf3) Homozygous Knockout Mice Exhibit Enhanced Conditioned Fear and Down Regulation of Hippocampal GELSOLIN. Front Mol Neurosci 11: 37. https://doi.org/10.3389/fnmol.2018.00037

Zhang M, Cheng X, Dang R, Zhang W, Zhang J, Yao Z (2018) Lactate Deficit in an Alzheimer Disease Mouse Model: The Relationship With Neuronal Damage. J Neuropathol Exp Neurol 77(12): 1163–1176. https://doi.org/10.1093/jnen/nly102

Scapagnini G, Caruso C, Spera G (2016) Preventive Medicine and Healthy Longevity: Basis for Sustainable Anti-Aging Strategies. In: N Scuderi & BA Toth (Eds), International Textbook of Aesthetic Surgery. Berlin. Heidelberg. Springer. https://doi.org/10.1007/978-3-662-46599-8_82

Martínez-Zamudio RI, Dewald HK, Vasilopoulos T, Gittens-Williams L, Fitzgerald-Bocarsly P, Herbig U (2021) Senescence-associated β-galactosidase reveals the abundance of senescent CD8+ T cells in aging humans. Aging Cell 20(5). https://doi.org/10.1111/acel.13344

Papadopoulos D, Magliozzi R, Mitsikostas DD, Gorgoulis VG, Nicholas RS (2020) Aging, Cellular Senescence, and Progressive Multiple Sclerosis. Front Cell Neurosci 14: 178. https://doi.org/10.3389/fncel.2020.00178

Zhang L, Zhao J, Mu X, McGowan SJ, Angelini L, O’Kelly RD, Robbins PD (2021) Novel small molecule inhibition of IKK/NF-κB activation reduces markers of senescence and improves healthspan in mouse models of aging. Aging Cell 20(12). https://doi.org/10.1111/acel.13486

de Tredern E, Rabah Y, Pasquer L, Minatchy J, Plaçais PY, Preat T (2021) Glial glucose fuels the neuronal pentose phosphate pathway for long-term memory. Cell Reports 36(8): 109620. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109620

Diniz BS, Vieira EM, Mendes-Silva AP, Bowie CR, Butters MA, Fischer CE on behalf of the PACt-MD Study Group (2021) Mild cognitive impairment and major depressive disorder are associated with molecular senescence abnormalities in older adults. Alzheimer’s & Dementia: Translational Res Clin Intervent 7(1). https://doi.org/10.1002/trc2.12129

Taga M, Mouton-Liger F, Sadoune M, Gourmaud S, Norman J, Tible M, Hugon J (2018) PKR modulates abnormal brain signaling in experimental obesity. PLOS One 13(5): e0196983. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0196983

Arnold SE, Arvanitakis Z, Macauley-Rambach SL, Koenig AM, Wang H-Y, Ahima RS, Nathan DM (2018) Brain insulin resistance in type 2 diabetes and Alzheimer disease: concepts and conundrums. Nature Rev Neurol 14(3): 168–181. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2017.185

Hugon J, Mouton-Liger F, Dumurgier J, Paquet C (2017) PKR involvement in Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Res & Therapy 9(1): 83. https://doi.org/10.1186/s13195-017-0308-0

Stunnenberg M, Hamme JL, Trimp M, Gringhuis SI, Geijtenbeek TBH (2021) Abortive HIV-1 RNA induces pro-IL-1β maturation via protein kinase PKR and inflammasome activation in humans. Eur J Immunol 51(10): 2464–2477. https://doi.org/10.1002/eji.202149275

Dresselhaus EC, Meffert MK (2019) Cellular Specificity of NF-κB Function in the Nervous System. Front Immunol 10: 1043. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01043

Komleva YK, Lopatina OL, Gorina YV, Chernykh AI, Trufanova LV, Vais EF, Salmina AB (2022) Expression of NLRP3 Inflammasomes in Neurogenic Niche Contributes to the Effect of Spatial Learning in Physiological Conditions but Not in Alzheimer’s Type Neurodegeneration. Cell Mol Neurobiol 42(5): 1355–1371. https://doi.org/10.1007/s10571-020-01021-y

Li Q, Liu S, Zhu X, Mi W, Maoying Q, Wang J, Wang Y (2019) Hippocampal PKR/NLRP1 Inflammasome Pathway Is Required for the Depression-Like Behaviors in Rats with Neuropathic Pain. Neuroscience 412: 16–28. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2019.05.025

Lin H-C, Chen Y-J, Wei Y-H, Lin H-A, Chen C-C, Liu T-F, Chen L-C (2021) Lactic Acid Fermentation Is Required for NLRP3 Inflammasome Activation. Front Immunol 12: 630380. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.630380

Subramaniapillai S, Rajagopal S, Elshiekh A, Pasvanis S, Ankudowich E, Rajah MN (2019) Sex Differences in the Neural Correlates of Spatial Context Memory Decline in Healthy Aging. J Cogn Neurosci 31(12): 1895–1916. https://doi.org/10.1162/jocn_a_01455

Bouton ME, Maren S, McNally GP (2021) Behavioral and neurobiological mechanisms of pavlovian and instrumental extinction learning. Physiol Rev 101(2): 611–681. https://doi.org/10.1152/physrev.00016.2020

Tran T, Tobin KE, Block SH, Puliyadi V, Gallagher M, Bakker A (2021) Effect of aging differs for memory of object identity and object position within a spatial context. Learning & Memory 28(7): 239–247. https://doi.org/10.1101/lm.053181.120

Battaglia S, Garofalo S, di Pellegrino G (2018) Context-dependent extinction of threat memories: influences of healthy aging. Sci Rep 8(1): 12592. https://doi.org/10.1038/s41598-018-31000-9

Bernier BE, Lacagnina AF, Ayoub A, Shue F, Zemelman BV, Krasne FB, Drew MR (2017) Dentate Gyrus Contributes to Retrieval as well as Encoding: Evidence from Context Fear Conditioning, Recall, and Extinction. J Neurosci 37(26): 6359–6371. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3029-16.2017