ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ НЕЙРОПРОТЕКТИВНОГО ЭФФЕКТА ИНГИБИТОРОВ НАТРИЙ-ГЛЮКОЗНОГО КОТРАНСПОРТЕРА 2-го ТИПА
PDF

Ключевые слова

сахарный диабет
нейропротекция
ишемия головного мозга
ингибитор натрий-глюкозного котранспортера
микроглия

Как цитировать

Симаненкова, А. В., Фукс, О. С., Тимкина, Н. В., Каронова, Т. Л., Цыба, Д. Л., Кирик, О. В., Коржевский, Д. Э., & Власов, Т. Д. (2022). ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ НЕЙРОПРОТЕКТИВНОГО ЭФФЕКТА ИНГИБИТОРОВ НАТРИЙ-ГЛЮКОЗНОГО КОТРАНСПОРТЕРА 2-го ТИПА. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 108(9), 1222–1238. https://doi.org/10.31857/S0869813922090035

Аннотация

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) обладают доказанными кардиопротективными свойствами, что делает этот класс препаратов одним из приоритетных в лечении пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Ишемический инсульт и хроническое нарушение мозгового кровообращения встречаются при СД с высокой частотой, что обусловливает актуальность изучения нейротропных свойств иНГЛТ-2. Целью нашего исследования явилось изучение и сопоставление нейропротективного действия высокоселективного иНГЛТ-2 эмпаглифлозина (ЭМПА) и низкоселективного иНГЛТ-2 канаглифлозина (КАНА) на модели острой ишемии головного мозга и изучение вероятного механизма влияния данных препаратов на головной мозг. На первом этапе ЭМПА и КАНА вводились крысам Вистар без СД в течение 7 дней до моделирования транзиторной фокальной 30-минутной ишемии головного мозга. Через 48 ч реперфузии оценивался неврологический дефицит по шкале Garcia, затем срезы мозга инкубировались в растворе трифенилтетразолия хлорида для изучения объема некроза. Объем повреждения ткани мозга в группах «ЭМПА» и «КАНА» не различался и был достоверно меньше, чем в группе контроля – у крыс, не получавших препаратов. При этом ни ЭМПА, ни КАНА не оказывали достоверного влияния на неврологический дефицит. На втором этапе мы моделировали СД 2-го типа (высокожировая диета и никотинамид+стрептозотоцин), через 4 недели после чего была инициирована 8-недельная терапия ЭМПА и КАНА. По истечении срока терапии производилось иммуногистохимическое исследование ткани мозга. Развитие СД 2-го типа сопровождалось увеличением числа микроглиоцитов в СА1 зоне гиппокампа; терапия ЭМПА, но не КАНА, привела к уменьшению числа активированных микроглиоцитов. Таким образом, высокоселективный иНГЛТ-2 ЭМПА и низкоселективный иНГЛТ-2 КАНА обладают сходным инфаркт-лимитирующим эффектом при применении их в течение 7 дней до моделирования ишемии у крыс Вистар без СД. Эффект ЭМПА в отношении головного мозга при СД может быть частично обусловлен уменьшением активации микроглии.

https://doi.org/10.31857/S0869813922090035
PDF

Литература

IDF Diabetes Atlas 2021. Available at: https://diabetesatlas.org/

Bоttlе A (2009) Trеnds in саrdiоvаsсulаr аdmissiоns аnd рrосеdurеs fоr реорlе with аnd withоut diаbеtеs in Еnglаnd 1996-2005. Diаbеtоlоgiа 52(1):74–80. https://doi.org/10.1007/s00125-008-1170-1

Дедов ИИ, Шестакова МВ, Майоров АЮ (2021) Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Клин рекоменд 24(S1). [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AYu (2021) Standards of specialized diabetes care. Clin Recomend 22(S1). (In Russ)]. https://doi.org/10.14341/DM12802

Davies M, D'Alessio D, Fradkin J (2018) Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 61(12):2461–2498. https://doi.org/10.2337/dci18-0033

Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Lakshmanan M, Pais P, Probstfield J, Riesmeyer JS, Riddle MC, Rydén L, Xavier D, Atisso CM, Dyal L, Hall S, Rao-Melacini P, Wong G, Avezum A, Basile J, Chung N, Conget I, REWIND Investigators (2019) Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 394(10193):121–130. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T, SUSTAIN-6 Investigators (2016) Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. The New England J Med 375(19):1834–1844. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607141

Tsai WH, Chuang SM, Liu SC, Lee CC, Chien MN, Leung CH, Liu SJ, Shih HM (2021) Effects of SGLT2 inhibitors on stroke and its subtypes in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Scient Rep 11(1):15364. https://doi.org/10.1038/s41598-021-94945-4

Li HL, Lip G, Feng Q, Fei Y, Tse YK, Wu MZ, Ren QW, Tse HF, Cheung BY, Yiu KH (2021) Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) and cardiac arrhythmias: a systematic review and meta-analysis. Cardiovasc Diabetol 20(1):100. https://doi.org/10.1186/s12933-021-01293-8

Pawlos A, Broncel M, Woźniak E, Gorzelak-Pabiś P (2021) Neuroprotective Effect of SGLT2 Inhibitors. Molecules 26(23):7213. https://doi.org/10.3390/molecules26237213

Koizumi J, Yoshida Y, Nakazawa T, Ooneda G (1986) Ехреrimеntаl studiеs of isсhеmiс brаin еdеmа: I: А nеw ехреrimеntаl modеl of сеrеbrаl еmbolism in whiсh rесirсulаtion саn introduсеd into thе isсhеmiс аrеа. Jрn J Strokе 8(1):1–8. https://doi.org/10.3995/jstroke.8.1

Garcia JH, Wagner S, Liu KF, Hu XJ (1995) Neurological deficit and extent of neuronal necrosis attributable to middle cerebral artery occlusion in rats. Statistical validation. Strokepr 26(4):627–634.

doi: 10.1161/01.str.26.4.627

Bayrasheva VK, Babenko AY, Dobronravov VA, Dmitriev YV, Chefu SG, Pchelin IY, Ivanova AN, Bairamov AA., Alexeyeva NP, Shatalov IS, Grineva EN (2016) Uninephrectomized High-Fat-Fed Nicotinamide-Streptozotocin-Induced Diabetic Rats: A Model for the Investigation of Diabetic Nephropathy in Type 2 Diabetes. J Diabetes Res 8317850. https://doi.org/10.1155/2016/8317850

Adeyi AO, Idowu BA, Mafiana CF, Oluwalana SA, Ajayi OL, Akinloye OA (2012) Rat model of food-induced non-obese-type 2 diabetes mellitus: comparative pathophysiology and histopathology. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol 4(1):51–58.

Zhang M, Lv XY, Li J, Xu ZG, Chen L (2008) Thе Сhаrасtеrizаtiоn оf Нigh-Fаt Diеt аnd Мultiрlе Lоw-Dоsе Strерtоzotосin Induсеd Туре 2 Diаbеtеs Rаt Моdеl. Ехp Diаbеt Rеs 2008:704045. https://doi.org/10.1155/2008/704045

Korzhevskii DE, Sukhorukova EG, Kirik OV, Grigorev IP (2015) Immunohistochemical demonstration of specific antigens in the human brain fixed in zinc-ethanol-formaldehyde. Eur J Histochem 59(3):2530. https://doi.org/10.4081/ejh.2015.2530

Paxinos G, Watson Ch (1998) The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. Fourth Edition. San Diego. Acad Press.

Yu AS, Hirayama BA, Timbol G, Liu J, Basarah E, Kepe V, Satyamurthy N, Huang S C, Wright EM, Barrio JR (2010) Functional expression of SGLTs in rat brain. Am J Physiol Cell Physiol 299(6):C1277–C1284. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00296.2010

Wang MY, Yu X, Lee Y, McCorkle SK, Chen S, Li J, Wang ZV, Davidson JA, Scherer PE, Holland WL, Unger RH, Roth MG (2017) Dapagliflozin suppresses glucagon signaling in rodent models of diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A 114(25):6611–6616. https://doi.org/10.1073/pnas.1705845114

Amin EF, Rifaai RA, Abdel-Latif RG (2020) Empagliflozin attenuates transient cerebral ischemia/reperfusion injury in hyperglycemic rats via repressing oxidative-inflammatory-apoptotic pathway. Fundament Clin Pharmacol 34(5):548–558. https://doi.org/10.1111/fcp.12548

Abed FN, Abbas EC, Al-Khalidi HA, AlMudhafar AM, Hadi NR (2021) Anti-inflammatory and antioxidant effect of Empagliflozin on cerebral ischemia/reperfusion injury in rat model. Eur J Mol Clin Med 7(1): 4324–4334.

Ndefo UA, Anidiobi NO, Basheer E, Eaton AT (2015) Empagliflozin (Jardiance): A Novel SGLT2 Inhibitor for the Treatment of Type-2 Diabetes. P T 40(6):364–368.

Poppe R, Karbach U, Gambaryan S, Wiesinger H, Lutzenburg M, Kraemer M, Witte OW, Koepsell H (1997) Expression of the Na+-D-glucose cotransporter SGLT1 in neurons. J Neurochem 69(1):84–94. https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.1997.69010084.x

Koepsell H (2020) Glucose transporters in brain in health and disease. Pflugers Arch 472(9):1299–1343. https://doi.org/10.1007/s00424-020-02441-x

Enerson BE, Drewes LR (2006) The rat blood-brain barrier transcriptome. J Cereb Blood Flow Metab 26(7):959–973. https://doi.org/10.1038/sj.jcbfm.9600249

Nguyen T, Wen S, Gong M, Yuan X, Xu D, Wang C, Jin J, Zhou L (2020) Dapagliflozin Activates Neurons in the Central Nervous System and Regulates Cardiovascular Activity by Inhibiting SGLT-2 in Mice. Diabetes Metab Syndr Obes 13:2781–2799. https://doi.org/10.2147/DMSO.S258593

Gaur A, Pal GK, Ananthanarayanan PH, Pal P (2014) Role of Ventromedial hypothalamus in high fat diet induced obesity in male rats: association with lipid profile, thyroid profile and insulin resistance. Ann Neurosci 21(3):104–107. https://doi.org/10.5214/ans.0972.7531.210306

Al Hamed FA, Elewa H (2020) Potential Therapeutic Effects of Sodium Glucose-linked Cotransporter 2 Inhibitors in Stroke. Clin Ther 42(11):e242–e249. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2020.09.008

Kinuthia UM, Wolf A, Langmann T (2020) Microglia and Inflammatory Responses in Diabetic Retinopathy. Front Immunol 11:564077. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.564077

Jackson L, Dumanli S, Johnson MH, Fagan SC, Ergul A (2020) Microglia knockdown reduces inflammation and preserves cognition in diabetic animals after experimental stroke. J Neuroinflammat 17(1):137. https://doi.org/10.1186/s12974-020-01815-3

Rizvi SM, Shakil S, Biswas D, Shakil S, Shaikh S, Bagga P, Kamal MA (2014) Invokana (Canagliflozin) as a dual inhibitor of acetylcholinesterase and sodium glucose co-transporter 2: advancement in Alzheimer's disease- diabetes type 2 linkage via an enzoinformatics study. CNS Neurol Disord Drug Targets 13(3):447–451. https://doi.org/10.2174/18715273113126660160

Bathina S, Das UN (2015) Brain-derived neurotrophic factor and its clinical implications. Arch Med Sci 11(6):1164–1178. https://doi.org/10.5114/aoms.2015.56342

Zhen YF, Zhang J, Liu XY, Fang H, Tian LB, Zhou DH, Kosten TR, Zhang XY (2013) Low BDNF is associated with cognitive deficits in patients with type 2 diabetes. Psychopharmacology (Berl) 227(1):93–100. https://doi.org/10.1007/s00213-012-2942-3