ЛПС СТИМУЛИРУЕТ АККУМУЛЯЦИЮ ТРИАЦИЛГЛИЦЕРИНОВ И ФОРМИРОВАНИЕ ЛИПИДНЫХ ТЕЛЕЦ В КЛЕТКАХ НЕЙРОНАЛЬНОЙ ЛИНИИ РС12: РОЛЬ ДАУН-РЕГУЛЯЦИИ КАРНИТИН-ПАЛЬМИТОИЛТРАНСФЕРАЗЫ-1 И СНИЖЕНИЯ ОКИСЛЕНИЯ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
PDF

Ключевые слова

клетки РС12
липополисахарид
липидные гранулы
триацилглицериды
окисление жирных кислот
карнитин-пальмитоилтрансфераза 1

Как цитировать

Николаева, С. Д., Фок, Е. М., & Парнова, Р. Г. (2022). ЛПС СТИМУЛИРУЕТ АККУМУЛЯЦИЮ ТРИАЦИЛГЛИЦЕРИНОВ И ФОРМИРОВАНИЕ ЛИПИДНЫХ ТЕЛЕЦ В КЛЕТКАХ НЕЙРОНАЛЬНОЙ ЛИНИИ РС12: РОЛЬ ДАУН-РЕГУЛЯЦИИ КАРНИТИН-ПАЛЬМИТОИЛТРАНСФЕРАЗЫ-1 И СНИЖЕНИЯ ОКИСЛЕНИЯ ЖИРНЫХ КИСЛОТ. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 108(7), 903–916. извлечено от https://rusjphysiol.org/index.php/rusjphysiol/article/view/1643

Аннотация

Хорошо известно, что воспаление и окислительный стресс в различных типах клеток вызывают образование липидных телец (ЛТ), в которых депонируются жирные кислоты в составе триацилглицеридов (ТАГ) и/или эфиров холестерина. Этот метаболический сдвиг имеет значение для защиты клеток от токсикации избытком липидов или их окисленных производных, образующихся при различных типах стрессорных воздействий, включая окислительный стресс. Эффект бактериального ЛПС на формирование ЛТ в структурах ЦНС был исследован, главным образом, на клетках микроглии, однако его влияние на липидный метаболизм нейрональных клеток, потенциально ассоциированный с формированием ЛТ, не исследовано ни на клеточных линиях, ни на первичной культуре нейронов. Задачей данной работы, объектом которой служила нейрональная линия клеток РС12, широко используемая в исследованиях механизмов нейровоспаления и нейродегенерации, послужило изучение влияния ЛПС на формирование ЛТ, аккумуляцию нейтральных липидов, метаболизм основных липидных классов и выяснение возможного механизма, опосредующего данные эффекты. Инкубация клеток РС12 с ЛПС в течение 24 ч приводила к значительному накоплению ЛТ и увеличению содержания ТАГ. Этомоксир, ингибитор карнитин-пальмитоилтрансферазы 1 (СРТ1), также приводил к увеличению абсолютного количества ТАГ. Для выяснения метаболических путей накопления TAГ, клетки PC12 прединкубировали с [3H]-олеиновой кислотой, а затем исследовали включение радиоактивной метки в основные классы липидов. ЛПС вызывал повышение радиоактивности ТАГ и свободной олеиновой кислоты, сопровождающееся значительным торможением ее окисления и снижением радиоактивности в фосфолипидах. Инкубация клеток с ЛПС приводила к снижению экспрессии СРТ1. Полученные данные свидетельствуют о том, что в клетках РС12 ЛПС вызывает снижение окисления жирных кислот, уменьшение экспрессии СРТ1, ключевого фермента переноса жирных кислот в митохондрии, что приводит к секвестрации избыточных жирных кислот в TAГ и формированию ЛТ. Подобный механизм в условиях действия бактериального патогена является, по всей вероятности, стратегией выживания клетки, защищающий ее от липотоксичности.

PDF

Литература

Lukiw WJ (2020) Gastrointestinal (GI) Tract Microbiome-Derived Neurotoxins-Potent Neuro-Inflammatory Signals From the GI Tract via the Systemic Circulation Into the Brain. Front Cell Infect Microbiol 10:22. https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00022

Zhao Y, Jaber V, Lukiw WJ (2017) Secretory Products of the Human GI Tract Microbiome and Their Potential Impact on Alzheimer's Disease (AD): Detection of Lipopolysaccharide (LPS) in AD Hippocampus. Front Cell Infect Microbiol 7:318. https://doi.org/10.3389/fcimb.2017.00318

Nikolaeva S, Bayunova L, Sokolova T, Vlasova Y, Bachteeva V, Avrova N, Parnova R (2015) GM1 and GD1a gangliosides modulate toxic and inflammatory effects of E. coli lipopolysaccharide by preventing TLR4 translocation into lipid rafts. Biochim Biophys Acta 1851(3): 239–247. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2014.12.004

Wang H, Xu YS, Wang ML, Cheng C, Bian R, Yuan H, Wang Y, Guo T, Zhu LL, Zhou H (2017) Protective effect of naringin against the LPS-induced apoptosis of PC12 cells: Implications for the treatment of neurodegenerative disorders. Int J Mol Med 39(4):819–830. https://doi.org/10.3892/ijmm.2017.2904

Liu X, Xiao Q, Zhao K, Gao Y (2013) Ghrelin inhibits high glucose-induced PC12 cell apoptosis by regulating TLR4/NF-kappaB pathway. Inflammation 36(6):1286–1294. https://doi.org/10.1007/s10753-013-9667-2

Yang Q, Kang ZH, Zhang J, Qu F, Song B (2021) Neuroprotective Effects of Isoquercetin: An In Vitro and In Vivo Study. Cell J 23(3):355–365. https://doi.org/10.22074/cellj.2021.7116

Wu Z, Lu Z, Ou J, Su X, Liu J (2020) Inflammatory response and oxidative stress attenuated by sulfiredoxin1 in neuronlike cells depends on nuclear factor erythroid2related factor 2. Mol Med Rep 22(6):4734–4742. https://doi.org/10.3892/mmr.2020.11545

Bayunova LV, Parnova RG, Avrova NF (2015) Antiapoptotic effect of gangliosides on PC12 cells exposed to bacterial lipopolysaccharide. Zh Evol Biokhim Fiziol 51(2):88–94.

Wakulik K, Wiatrak B, Szczukowski L, Bodetko D, Szandruk-Bender M, Dobosz A, Swiatek P, Gasiorowski K (2020) Effect of Novel Pyrrolo[3,4-d]pyridazinone Derivatives on Lipopolysaccharide-Induced Neuroinflammation. Int J Mol Sci 21(7). https://doi.org/10.3390/ijms21072575

Wiatrak B, Balon K (2021) Protective Activity of Abeta on Cell Cultures (PC12 and THP-1 after Differentiation) Preincubated with Lipopolysaccharide (LPS). Mol Neurobiol 58(4):1453–1464. https://doi.org/10.1007/s12035-020-02204-w

Feingold KR, Shigenaga JK, Kazemi MR, McDonald CM, Patzek SM, Cross AS, Moser A, Grunfeld C (2012) Mechanisms of triglyceride accumulation in activated macrophages. J Leukoc Biol 92(4):829–839. https://doi.org/10.1189/jlb.1111537

Fock E, Bachteeva V, Lavrova E, Parnova R (2018) Mitochondrial-Targeted Antioxidant MitoQ Prevents E. coli Lipopolysaccharide-Induced Accumulation of Triacylglycerol and Lipid Droplets Biogenesis in Epithelial Cells. J Lipids 2018:5745790. https://doi.org/10.1155/2018/5745790

Wang J, Si Y, Wu C, Sun L, Ma Y, Ge A, Li B (2012) Lipopolysaccharide promotes lipid accumulation in human adventitial fibroblasts via TLR4-NF-kappaB pathway. Lipids Health Dis 11:139. https://doi.org/10.1186/1476-511X-11-139

Bailey AP, Koster G, Guillermier C, Hirst EM, MacRae JI, Lechene CP, Postle AD, Gould AP (2015) Antioxidant Role for Lipid Droplets in a Stem Cell Niche of Drosophila. Cell 163(2):340–353. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.09.020

Lee SJ, Zhang J, Choi AM, Kim HP (2013) Mitochondrial dysfunction induces formation of lipid droplets as a generalized response to stress. Oxid Med Cell Longev 2013:327167. https://doi.org/10.1155/2013/327167

Schonfeld P,Reiser G (2021) How the brain fights fatty acids' toxicity. Neurochem Int 148:105050. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2021.105050

Krahmer N, Farese RV, Jr., Walther TC (2013) Balancing the fat: lipid droplets and human disease. EMBO Mol Med 5(7):973–983. https://doi.org/10.1002/emmm.201100671

Shimabukuro MK, Langhi LG, Cordeiro I, Brito JM, Batista CM, Mattson MP, Mello Coelho V (2016) Lipid-laden cells differentially distributed in the aging brain are functionally active and correspond to distinct phenotypes. Sci Rep 6:23795. https://doi.org/10.1038/srep23795

Yang DS, Stavrides P, Saito M, Kumar A, Rodriguez-Navarro JA, Pawlik M, Huo C, Walkley SU, Saito M, Cuervo AM, Nixon RA (2014) Defective macroautophagic turnover of brain lipids in the TgCRND8 Alzheimer mouse model: prevention by correcting lysosomal proteolytic deficits. Brain 137(Pt 12):3300–3318. https://doi.org/10.1093/brain/awu278

Girard V, Jollivet F, Knittelfelder O, Celle M, Arsac JN, Chatelain G, Van den Brink DM, Baron T, Shevchenko A, Kuhnlein RP, Davoust N, Mollereau B (2021) Abnormal accumulation of lipid droplets in neurons induces the conversion of alpha-Synuclein to proteolytic resistant forms in a Drosophila model of Parkinson's disease. PLoS Genet 17(11):e1009921. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009921

Farmer BC, Walsh AE, Kluemper JC, Johnson LA (2020) Lipid Droplets in Neurodegenerative Disorders. Front Neurosci 14:742. https://doi.org/10.3389/fnins.2020.00742

Ioannou MS, Jackson J, Sheu SH, Chang CL, Weigel AV, Liu H, Pasolli HA, Xu CS, Pang S, Matthies D, Hess HF, Lippincott-Schwartz J, Liu Z (2019) Neuron-Astrocyte Metabolic Coupling Protects against Activity-Induced Fatty Acid Toxicity. Cell 177(6):1522–1535 e14. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.04.001

Lee LL, Aung HH, Wilson DW, Anderson SE, Rutledge JC, Rutkowsky JM (2017) Triglyceride-rich lipoprotein lipolysis products increase blood-brain barrier transfer coefficient and induce astrocyte lipid droplets and cell stress. Am J Physiol Cell Physiol 312(4):C500–C516. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00120.2016

Liu L, MacKenzie KR, Putluri N, Maletic-Savatic M, Bellen HJ (2017) The Glia-Neuron Lactate Shuttle and Elevated ROS Promote Lipid Synthesis in Neurons and Lipid Droplet Accumulation in Glia via APOE/D. Cell Metab 26(5):719–737 e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.08.024

Marschallinger J, Iram T, Zardeneta M, Lee SE, Lehallier B, Haney MS, Pluvinage JV, Mathur V, Hahn O, Morgens DW, Kim J, Tevini J, Felder TK, Wolinski H, Bertozzi CR, Bassik MC, Aigner L, Wyss-Coray T (2020) Lipid-droplet-accumulating microglia represent a dysfunctional and proinflammatory state in the aging brain. Nat Neurosci 23(2):194–208. https://doi.org/10.1038/s41593-019-0566-1

Khatchadourian A, Bourque SD, Richard VR, Titorenko VI, Maysinger D (2012) Dynamics and regulation of lipid droplet formation in lipopolysaccharide (LPS)-stimulated microglia. Biochim Biophys Acta 1821(4):607–617. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2012.01.007

Fock E, Lavrova E, Bachteeva V, Nikolaeva S, Parnova R (2019) Suppression of fatty acid beta-oxidation and energy deficiency as a cause of inhibitory effect of E. coli lipopolysaccharide on osmotic water transport in the frog urinary bladder. Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol 218:81–87. https://doi.org/10.1016/j.cbpc.2019.01.001

Huang YL, Morales-Rosado J, Ray J, Myers TG, Kho T, Lu M, Munford RS (2014) Toll-like receptor agonists promote prolonged triglyceride storage in macrophages. J Biol Chem 289(5):3001–3012. https://doi.org/10.1074/jbc.M113.524587

Feingold KR, Wang Y, Moser A, Shigenaga JK, Grunfeld C (2008) LPS decreases fatty acid oxidation and nuclear hormone receptors in the kidney. J Lipid Res 49(10):2179–2187. https://doi.org/10.1194/jlr.M800233-JLR200

Przybytkowski E, Behrendt M, Dubois D, Maysinger D (2009) Nanoparticles can induce changes in the intracellular metabolism of lipids without compromising cellular viability. FEBS J 276(21):6204–6217. https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2009.07324.x

Wang F, Wang L, Sui G, Yang C, Guo M, Xiong X, Chen Z, Lei P (2021) IGF-1 Alleviates Mitochondrial Apoptosis through the GSK3beta/NF-kappaB/NLRP3 Signaling Pathway in LPS-Treated PC-12 Cells. J Mol Neurosci 71(6):1320–1328. https://doi.org/10.1007/s12031-020-01759-6

Xie Y, Zhang H, Zhang Y, Wang C, Duan D, Wang Z (2018) Chinese Angelica Polysaccharide (CAP) Alleviates LPS-Induced Inflammation and Apoptosis by Down-Regulating COX-1 in PC12 Cells. Cell Physiol Biochem 49(4):1380–1388. https://doi.org/10.1159/000493415

Ma S, Zhang C, Zhang Z, Dai Y, Gu R, Jiang R (2019) Geniposide protects PC12 cells from lipopolysaccharide-evoked inflammatory injury via up-regulation of miR-145-5p. Artif Cells Nanomed Biotechnol 47(1):2875–2881. https://doi.org/10.1080/21691401.2019.1626406

Huang H, Hong Q, Tan HL, Xiao CR, Gao Y (2016) Ferulic acid prevents LPS-induced up-regulation of PDE4B and stimulates the cAMP/CREB signaling pathway in PC12 cells. Acta Pharmacol Sin 37(12):1543–1554. https://doi.org/10.1038/aps.2016.88

Nikolaeva S, Sokolova T, Bayunova L, Parnova R (2013) Protective effect of GD1a and GM1 gangliosides against the toxic action of bacterial lipopolysaccharide on neuronal and epithelial cells. FEBS J 280(Suppl.1):433–433.

Kapetanovic R, Afroz SF, Ramnath D, Lawrence GM, Okada T, Curson JE, de Bruin J, Fairlie DP, Schroder K, St John JC, Blumenthal A, Sweet MJ (2020) Lipopolysaccharide promotes Drp1-dependent mitochondrial fission and associated inflammatory responses in macrophages. Immunol Cell Biol 98(7):528–539. https://doi.org/10.1111/imcb.12363

Harland M, Torres S, Liu J, Wang X (2020) Neuronal Mitochondria Modulation of LPS-Induced Neuroinflammation. J Neurosci 40(8):1756–1765. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2324-19.2020

Serviddio G, Giudetti AM, Bellanti F, Priore P, Rollo T, Tamborra R, Siculella L, Vendemiale G, Altomare E, Gnoni GV (2011) Oxidation of hepatic carnitine palmitoyl transferase-I (CPT-I) impairs fatty acid beta-oxidation in rats fed a methionine-choline deficient diet. PLoS One 6(9):e24084. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0024084

Filomeni G, De Zio D, Cecconi F (2015) Oxidative stress and autophagy: the clash between damage and metabolic needs. Cell Death Differ 22(3):377–388. https://doi.org/10.1038/cdd.2014.150

Schonfeld P, Reiser G (2013) Why does brain metabolism not favor burning of fatty acids to provide energy? Reflections on disadvantages of the use of free fatty acids as fuel for brain. J Cereb Blood Flow Metab 33(10):1493–1499. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2013.128

Jernberg JN, Bowman CE, Wolfgang MJ, Scafidi S (2017) Developmental regulation and localization of carnitine palmitoyltransferases (CPTs) in rat brain. J Neurochem 142(3):407–419. https://doi.org/10.1111/jnc.14072

Edmond J, Robbins RA, Bergstrom JD, Cole RA, de Vellis J (1987) Capacity for substrate utilization in oxidative metabolism by neurons, astrocytes, and oligodendrocytes from developing brain in primary culture. J Neurosci Res 18(4):551–561. https://doi.org/10.1002/jnr.490180407

Stoll EA, Makin R, Sweet IR, Trevelyan AJ, Miwa S, Horner PJ, Turnbull DM (2015) Neural Stem Cells in the Adult Subventricular Zone Oxidize Fatty Acids to Produce Energy and Support Neurogenic Activity. Stem Cells 33(7):2306–2319. https://doi.org/10.1002/stem.2042

Bianchetti G, Di Giacinto F, De Spirito M, Maulucci G (2020) Machine-learning assisted confocal imaging of intracellular sites of triglycerides and cholesteryl esters formation and storage. Anal Chim Acta 1121:57–66. https://doi.org/10.1016/j.aca.2020.04.076

Wolfgang MJ, Cha SH, Millington DS, Cline G, Shulman GI, Suwa A, Asaumi M, Kurama T, Shimokawa T, Lane MD (2008) Brain-specific carnitine palmitoyl-transferase-1c: role in CNS fatty acid metabolism, food intake, and body weight. J Neurochem 105(4):1550–1559. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2008.05255.x

Ding Y, Zhang H, Liu Z, Li Q, Guo Y, Chen Y, Chang Y, Cui H (2021) Carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1) alleviates oxidative stress and apoptosis of hippocampal neuron in response to beta-Amyloid peptide fragment Abeta25-35. Bioengineered 12(1):5440–5449. https://doi.org/10.1080/21655979.2021.1967032

Sierra AY, Gratacos E, Carrasco P, Clotet J, Urena J, Serra D, Asins G, Hegardt FG, Casals N (2008) CPT1c is localized in endoplasmic reticulum of neurons and has carnitine palmitoyltransferase activity. J Biol Chem 283(11):6878–6885. https://doi.org/10.1074/jbc.M707965200

Knobloch M, Pilz GA, Ghesquiere B, Kovacs WJ, Wegleiter T, Moore DL, Hruzova M, Zamboni N, Carmeliet P, Jessberger S (2017) A Fatty Acid Oxidation-Dependent Metabolic Shift Regulates Adult Neural Stem Cell Activity. Cell Rep 20(9):2144–2155. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.08.029