ЭТОСУКСИМИД УЛУЧШАЕТ КОГНИТИВНУЮ ГИБКОСТЬ ПРИ РЕВЕРСИВНОМ ОБУЧЕНИИ У КРЫС ЛИНИИ WAG/RIJ С АБСАНС-ЭПИЛЕПСИЕЙ И КОМОРБИДНОЙ ДЕПРЕССИЕЙ
PDF

Ключевые слова

абсанс-эпилепсия
крысы линии WAG/Rij
коморбидная депрессия
пищевая мотивация
реверсивное обучение
когнитивная гибкость

Как цитировать

Федосова, Е. А., Шацкова, А. Б., & Саркисова, К. Ю. (2021). ЭТОСУКСИМИД УЛУЧШАЕТ КОГНИТИВНУЮ ГИБКОСТЬ ПРИ РЕВЕРСИВНОМ ОБУЧЕНИИ У КРЫС ЛИНИИ WAG/RIJ С АБСАНС-ЭПИЛЕПСИЕЙ И КОМОРБИДНОЙ ДЕПРЕССИЕЙ. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 108(1), 36–58. https://doi.org/10.31857/S086981392201006X

Аннотация

Крысы линии WAG/Rij являются валидной моделью абсанс-эпилепсии с коморбидной депрессией. Известно, что абсанс-эпилепсия, наряду с симптомами депрессии, сопровождается когнитивными нарушениями, такими как дефицит внимания и когнитивной пластичности, являющейся важнейшим показателем исполнительных функций. Цель настоящей работы – выяснить, имеются ли нарушения когнитивной пластичности у крыс линии WAG/Rij и связаны ли они с абсанс-эпилепсией и коморбидной депрессией. Для выявления различий в когнитивной пластичности сопоставляли обучение (прямая задача) и переучивание (обратная задача) в сложном лабиринте при пищевом подкреплении у крыс линии WAG/Rij в возрасте 2-х месяцев, когда симптомы абсанс-эпилепсии и коморбидной депрессии отсутствуют, и в возрасте 6-ти месяцев, когда патологический фенотип полностью выражен. Пищевую мотивацию оценивали в тесте «Novelty Suppressed Feeding» (NSF). Этосуксимид (300 мг/кг/день, 17 дней) использовали для подавления симптомов абсанс-эпилепсии и коморбидной депрессии у крыс линии WAG/Rij. Крысы Wistar служили контролем. Обнаружено, что в возрасте 6-ти месяцев крысы линии WAG/Rij медленнее выполняют прямую и обратную задачи, делают больше ошибок и проявляют пониженную пищевую мотивацию в тесте NSF (больше латентный период подхода к пище в незнакомом открытом поле и меньше количество съеденной пищи в домашней клетке) по сравнению с крысами Wistar. В возрасте 2-х месяцев крысы линии WAG/Rij не отличались от крыс Wistar ни по одному из показателей. Этосуксимид улучшал реверсивное обучение, уменьшал число ошибок и увеличивал пищевую мотивацию только у 6-месячных крыс линии WAG/Rij. Этосуксимид не влиял на реверсивное обучение у крыс Вистар. У 6-месячных крыс линии WAG/Rij обнаружена положительная корреляция (r=0.66, p < 0.05) между количеством пищи, съеденной в домашней клетке (показатель пищевой мотивации), и скоростью достижения критерия обученности при выполнении обратной задачи (показатель когнитивной пластичности). Результаты свидетельствуют о том, что выявленные нарушения когнитивной пластичности у крыс линии WAG/Rij могут быть следствием пониженной пищевой мотивации как одного из симптомов депрессии, коморбидной абсанс-эпилепсии.

https://doi.org/10.31857/S086981392201006X
PDF

Литература

Sarkisova K, van Luijtelaar G (2011) The WAG/Rij strain: a genetic animal model of absence epilepsy with comorbidity of depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 35(4): 854-876. ://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2010.11.010

Sarkisova KYu, Kulikov MA, Midzianovskaia IS, Folomkina AA (2007) Dopamine-dependent character of depressive-like behavior in WAG/Rij rats with genetic absence epilepsy. Zh Vyssh Nerv Deiat Im IP Pavlova 57(1): 91-102. ://doi.org/10.1007/s11055-008-0017-z

Sarkisova KY, Midzyanovskaya IS, Kulikov MA (2003) Depressive-like behavioral alterations and c-fos expression in the dopaminergic brain regions in WAG/Rij rats with genetic absence epilepsy. Behav Brain Res 144: 211-226. ://doi.org/10.1016/s0166-4328(03)00090-1

van Luijtelaar G, Zobeiri M (2014) Progress and outlooks in a genetic absence epilepsy model (WAG/Rij). Curr Med Chem 21(6):704-721. ://doi.org/10.2174/0929867320666131119152913

Sarkisova KYu, Kuznetsova GD, Kulikov MA, van Luijtelaar G (2010) Spike–wave discharges are necessary for the expression of behavioral depression-like symptoms. Epilepsia 51: 146-160. http://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2009.02260.x

Leo A, Citraro R, Tallarico M, Iannone M, Fedosova E, Nesci V, De Sarro G, Sarkisova K, Russo E (2019) Cognitive impairment in the WAG/Rij rat absence model is secondary to absence seizures and depressive-like behavior. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 94: 109652. http://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2019.109652

Fedosova EA, Shatskova AB, Sarkisova KY (2021) Еthosuximide increases exploratory motivation and improves episodic memory in the novel object recognition test in WAG/Rij rats with genetic absence epilepsy. Neurosci Behav Physiol 51(4): 501 – 512. ://doi.org/10.1007/s11055-021-01097-z

Jones NC, Salzberg MR, Kumar G, Couper A, Morris MJ, O’Brien TJ (2008) Elevated anxiety and depression-like behavior in a rat model of genetic generalized epilepsy, suggesting common causation. Exp Neurol 209: 254-260. ://doi.org/10.1016/j.expneurol.2007.09.026

Cheng D, Yan X, Gao Z, Xu K, Zhou X, Chen Q (2017) Common and distinctive patterns of cognitive dysfunction in children with benign epilepsy syndromes. Pediatr Neurol 72: 36-41. ://doi.org/ 10.1016/j.pediatrneurol.2016.12.005

Conradi HJ, Ormel J, de Jonge P (2011) Presence of individual (residual) symptoms during depressive episodes and periods of remission: a 3-year prospective study. Psychol Med 41(6): 1165 – 1174. ://doi.org/10.1017/S0033291710001911

Karson A, Utkan T, Balc F, Arıcıoglu F, Ates N (2012) Age-dependent decline in learning and memory performances of WAG/Rij rat model of absence epilepsy. Behav Brain Funct 8: 51. http://doi.org/10.1186/1744-9081-8-51

Inoue М, Peeters BWMM, van Luijtelaar ELJM, Vossen JMH, Coenen AML (1990) Spontaneous occurrence of spike-wave discharges in five inbred strains of rats. Physiology and Behavior 48(1): 199-201. ://doi.org/10.1016/0031-9384(90)90285-c

Fedosova EA, Sarkisova KYu, Kudrin VS, Narkevich VB, Bazyan AS (2015) Behavioral and Neurochemical Characteristics of Two Months Old WAG/Rij Rats with Genetic Absence Epilepsy. Int J Clin Exp Neurol 3(2): 32-44. ://doi.org/10.12691/ijcen-3-2-2

Hammar A, Ardal G (2009) Cognitive functioning in major depression – a summary. Front Hum Neurosci 3: 26. ://doi.org/10.3389/neuro.09.026.2009

Yang T, Zhao G, Mao R, Huang J, Xu X, Su Y, Zhu N, Zhou R, Lin X, Xia W, Wang F, Liu R, Wang X, Huang Z, Wang Y, Hu Y, Cao L, Yuan S, Wang Z, Lam RW, Chen J, Fang Y (2018) The association of duration and severity of disease with executive function: Differences between drug-naïve patients with bipolar and unipolar depression. J Affective Disorders 238: 412 – 417. https://doi.org/10.1016/j.jad.2018.05.051

Izquierdo A, Brigman J, Radke A, Rudebeck P, Holmes А (2016) The neural basis of reversal learning: An updated perspective. Neuroscience 345: 12 – 26. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2016.03.021

Ghahremani DG, Monterosso J, Jentsch JD, Bilder RM, Poldrack RA (2010) Neural components underlying behavioral flexibility in human reversal learning. Cereb Cortex 20: 1843 – 1852. https://doi.org/10.1093/cercor/bhp247

Machado CJ, Bachevalier J (2007) The effects of selective amygdala, orbital frontal cortex or hippocampal formation lesions on reward assessment in nonhuman primates. Eur J Neurosci 25: 2885 – 2904. s://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2007.05525.x

Chudasama Y, Daniels TE, Gorrin DP, Rhodes SE, Rudebeck PH, Murray EA (2013) The role of the anterior cingulate cortex in choices based on reward value and reward contingency. Cereb Cortex 23: 2884 – 2898. s://doi.org/10.1093/cercor/bhs266

Churchwell JC, Morris AM, Heurtelou NM, Kesner RP (2009) Interactions between the prefrontal cortex and amygdala during delay discounting and reversal. Behav Neurosci 123: 1185 – 1196. https://doi.org/10.1037/a0017734

Volkow ND, Fowler JS (2000) Addiction, a Disease of Compulsion and Drive: Involvement of the Orbitofrontal Cortex. Cereb Cortex 10 (3): 318 - 325. s://doi.org/10.1093/cercor/10.3.318

Braun S, Hauber W (2011) The dorsomedial striatum mediates flexible choice behavior in spatial tasks. Behav Brain Res 220 (2): 288 - 293. s://doi.org/10.1016/j.bbr.2011.02.008

Stern CE, Passingham RE (1995) The nucleus accumbens in monkeys (Macaca fascicularis). Exp Brain Res 106: 239 – 247. s://doi.org/10.1007/BF00241119

Dalton GL, Phillips AG, Floresco SB (2014) Preferential Involvement by Nucleus Accumbens Shell in Mediating Probabilistic Learning and Reversal Shifts. J Neurosci 34(13): 4618 – 4626. s://doi.org/10.1007/s00213-011-2246-z

Wassum KM, Izquierdo A (2015) The basolateral amygdala in reward learning and addiction. Neurosci Biobehav Rev 57: 271 - 283. s://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2015.08.017

Coenen AM, van Luijtelaar EL (1987) The WAG/Rij rat model for absence epilepsy: age and sex factors. Epilepsy Res 1: 297. s://doi.org/10.1016/0920-1211(87)90005-2

Gabova AV, Sarkisova KYu, Fedosova EA, Shatskova AB, Morozov AA (2020) Developmental Changes in Peak-Wave Discharges in WAG/Rij Rats with Genetic Absence Epilepsy. Neurosci Behav Physiol 50: 245 – 252. s://doi.org/10.1007/s11055-019-00893-y

Malyshev AV, Zakharov AM, Sarkisova KYu, Dubynin VA (2012) Reverse learning in WAG/Rij rats with depression-like behavior. Zh Vyssh Nerv Deiat Im IP Pavlova 62(5): 580 – 590. https://doi.org/10.1007/s11055-013-9869-y

Bessa JM, Mesquita AR, Oliveira M, Pêgo JM, Cerqueira JJ, Palha JA, Almeida OF, Sousa N (2009) A trans-dimensional approach to the behavioral aspects of depression. Front Behav Neurosci 3: 1 – 7. s://doi.org/10.3389/neuro.08.001.2009

Саркисова КЮ, Куликов МА, Фоломкина AA (2011) Оказывает ли антиабсансный препарат этосуксимид антидепрессантный эффект? Журн высш нервн деятельн им ИП Павлова 2: 227 – 235. [Sarkisova KJu, Kulikov MA, Folomkina AA (2011) Does antiabsence drug ethosuximide exert antidepressant effect? Zh Vyssh Nerv Deiat Im IP Pavlova 2: 227 – 235. (In Russ)].

Zhang K, Jia G, Xia L, Du J, Gai G, Wang Z, Cao L, Zhang F, Tao R, Liu H, Hashimoto K, Wang G (2021) Efficacy of anticonvulsant ethosuximide for major depressive disorder: a randomized, placebo-control clinical trial. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 271(3): 487 - 493. https://doi.org/10.1007/s00406-020-01103-4

Blumenfeld H, Klein JP, Schridde U, Vestal M, Rice T, Khera DS, Bashyal C, Giblin K, Paul-Laughinghouse C, Wang F, Phadke A, Mission J, Agarwal RK, Englot DJ, Motelow J, Nersesyan H, Waxman SG, Levin AR (2008) Early treatment suppresses the development of spike-wave epilepsy in a rat model. Epilepsia 49(3): 400 - 409. s://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2007.01458.x

Mazarati A, Jones NC, Galanopoulou AS, Harte-Hargrove LC, Kalynchuk LE, Lenck-Santini PP, Medel-Matus JS, Nehlig A, de la Prida LM, Sarkisova K, Veliskova J (2018) A companion to the preclinical common data elements on neurobehavioral comorbidities of epilepsy: a report of the TASK3 behavior working group of the ILAE/AES Joint Translational Task Force. Epilepsia Open 3(1): 24 - 52. s://doi.org/10.1002/epi4.12236

Roebuck А, An L, Marks W, Sun N, Snаtch T, Howland J (2020) Cognitive Impairments in Touchscreen-based Visual Discrimination and Reversal Learning in Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg. Neuroscience 1(430): 105 - 112. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2020.01.028

Carron S, Dezsi G, Ozturk E, Nithianantharajah J, Jones NC (2019) Cognitive deficits in a rat model of temporal lobe epilepsy using touchscreen-based translational tools. Epilepsia 60(8): 1650 – 1660. https://doi.org/10.1111/epi.16291

Clark L, Cools R, Robbins TW (2004) The neuropsychology of ventral prefrontal cortex: decision-making and reversal learning. Brain Cogn 55(1): 41-53. s://doi.org/10.1016/S0278-2626(03)00284-7

Kalueff AV, Tuohimaa P (2005) The grooming analyses algorithm discriminates between different levels of anxiety in rats: potential utility for neurobehavioural stress research. J Neurosci Methods 143(2): 69 – 77. s://doi.org/ 10.1016/j.jneumeth.2004.10.001

Sarkisova KYu, Kulikov MA (2006) Behavioral characteristics of WAG/Rij rats susceptible and non-susceptible to audiogenic seizures. Behav Brain Res 166: 9 – 18. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2005.07.024

Shohamy D, Adcock R (2010) Dopamine and adaptive memory. Trends Cogn Sci 14: 464 - 472. s://doi.org/10.1016/j.tics.2010.08.002

Сalabresi P, Picconi B, Tozzi A, Di Filippo M (2007) Dopamine mediated regulation of corticostriatal synaptic plasticity. Trends Neurosci 30: 211 – 219. https://doi.org/10.1016/j.tins.2007.03.001

Adamantidis AR, Tsai HC, Boutrel B, Zhang F, Stuber GD, Budygin EA (2011) Optogenetic interrogation of dopaminergic modulation of the multiple phases of reward-seeking behavior. J Neurosci 31: 10829 – 10835. s://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2246-11.2011

Rossi MA, Sukharnikova T, Hayrapetyan VY, Yang L, Yin HH (2013) Operant self-stimulation of dopamine neurons in the substantia nigra. PLoS ONE 8: e65799. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0065799

Clatworthy PL, Lewis SJ, Brichard L, Hong YT, Izquierdo D, Clark L (2009) Dopamine release in dissociable striatal subregions predicts the different effects of oral methylphenidate on reversal learning and spatial working memory. J Neurosci 29: 4690 – 4696. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3266-08.2009

Clarke HF, Hill GJ, Robbins TW, Roberts AC (2011) Dopamine, but not serotonin, regulates reversal learning in the marmoset caudate nucleus. J Neurosci 31: 4290 – 4297. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5066-10.2011

Кlanker M, Sandberg T, Joosten R, Willuhn I, Feenstra M, Denys D (2015) Phasic dopamine release induced by positive feedback predicts individual differences in reversal learning. Neurobiol Learn Mem 125: 135 – 145. s://doi.org/10.1016/j.nlm.2015.08.011

Taghzouti K, Louilot A, Herman JP, Le Moal M, Simon H (1985) Alteration behavior, spatial discrimination, and reversal disturbances following 6-hydroxy-dopamine lesions in the Nucleus accumbens of the rat. Behav Neural Biol 44: 354 – 363. s://doi.org/10.1016/s0163-1047(85)90640-5

Clarke HF, Walker SC, Dalley JW, Robbins TW, Roberts AC (2007) Cognitive inflexibility after prefrontal serotonin depletion is behaviorally and neurochemically specific. Cereb Cortex 17: 18 – 27. s://doi.org/10.1093/cercor/bhj120

Саркисова КЮ, Куликов МА, Кудрин ВС, Мидзяновская ИС, Бирюкова ЛМ (2014) Возрастные изменения в поведении, в содержании моноаминов, их метаболитов и в плотности D1 и D2 дофаминовых рецепторов в структурах мозга у крыс линии WAG/Rij с депрессивноподобной патологией. Журн высш нервн деятельн им ИП Павлова 64(6): 668 - 685. [Sarkisova KJu, Kulikov MA, Kudrin VS, Midzyanovskaya IS, Birioukova LM (2014) Age-related changes in behavior, in monoamines and their metabolites content, and in density of D1 and D2 dopamine receptors in the brain structures of WAG/Rij rats with depression-like pathology. Zh Vyssh Nerv Deiat Im IP Pavlova 64(6): 668 – 685. (In Russ)]. s://doi.org/10.7868/S0044467714060094