МЫШЕЧНАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ В УСЛОВИЯХ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ РАЗГРУЗКИ: ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРА КИСЛОЙ СФИНГОМИЕЛИНАЗЫ КЛОМИПРАМИНА
PDF

Ключевые слова

скелетные мышцы
вывешивание
мышечный фенотип
mTOR
p70S6k
атрофия
сфингомиелиназа/церамид
кломипрамин

Как цитировать

Секунов , А. В., Протопопов, В. А., Скурыгин, В. В., Шалагина, М. Н., & Брындина, И. Г. (2021). МЫШЕЧНАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ В УСЛОВИЯХ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ РАЗГРУЗКИ: ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРА КИСЛОЙ СФИНГОМИЕЛИНАЗЫ КЛОМИПРАМИНА. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 107(6-7), 911–924. https://doi.org/10.31857/S0869813921060170

Аннотация

Сфинголипиды являются структурными компонентами клеток и внутриклеточными мессенджерами. Роль сфинголипидов, в том числе церамида, в регуляции мышечной пластичности не изучена. Цель работы - исследовать влияние ингибитора каталитического пути образования церамида на экспрессию тяжелых цепей миозина (ТЦМ, MyHC), атрофию и уровень протеинов mTOR/p-mTOR (Ser2484)/p70S6k в постуральной мышце голени (m. soleus) в условиях функциональной разгрузки. Работа выполнена на крысах-самцах Вистар массой 180 - 230 г. Для воспроизведения разгрузки использовали модель антиортостатического вывешивания (АОВ). Определяли признаки атрофии мышц (масса, диаметр Ферета), уровни церамида (ТСХ), протеинов сигнальной системы mTOR (вестерн-блоттинг) и экспрессию «быстрых» и «медленных» изоформ тяжелых цепей миозина (ПЦР в реальном времени, иммунофлуоресцентное исследование). Установлено, что в m. soleus при вывешивании наблюдается снижение уровней р-mTOR (Ser2484) и p70S6k (Thr389), которое предотвращается введением ингибитора кислой сфингомиелиназы (aSMase) кломипрамина. Сдвиг мышечного фенотипа в сторону экспрессии «быстрых» изоформ миозина (MyHC IIB и MyHC IIx), характерный для АОВ, также устраняется кломипрамином, а степень атрофии мышцы под действием препарата уменьшается. Полученные результаты свидетельствуют о роли сфинголипидных механизмов в нарушении mTOR-сигналинга, регуляции экспрессии «быстрых» изоформ миозина и развитии атрофии мышц при их функциональной разгрузке.

https://doi.org/10.31857/S0869813921060170
PDF

Литература

Baldwin KM, Haddad F (2001) Invited review: Effects of different activity and inactivity paradigms on myosin heavy chain gene expression in striated muscle. J Appl Physiol 90:345–357. https://doi.org/10.1152/jappl.2001.90.1.345

Шенкман БС (2016) От медленных к быстрым. Гипогравитационная перестройка миозинового фенотипа мышечных волокон. Acta Naturae 8:52-56. [Shenkman BS (2016) From slow to fast: Hypogravity-induced remodeling of muscle fiber myosin phenotype. Acta Naturae 8:47–59 (In Russ)]. https://doi.org/10.32607/20758251-2016-8-4-47-59

Siu PM (2009) Muscle apoptotic response to denervation, disuse, and aging. Med Sci Sports Exerc 41(10):1876-1886. https://doi.org/10.1249/MSS.0b013e3181a6470b

Fitts RH, Riley DR, Widrick JJ, Robert H, Riley DR (2000) Physiology of a microgravity environment invited review: microgravity and skeletal muscle. J Appl Physiol 89(2):823-839. https://doi.org/10.1152/jappl.2000.89.2.823

Bodine SC (2013) Disuse-induced muscle wasting. Int J Biochem Cell Biol 45:2200–2208. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2013.06.011

Baldwin KM, Haddad F, Pandorf CE, Roy RR, Edgerton VR (2013) Alterations in muscle mass and contractile phenotype in response to unloading models: role of transcriptional/pretranslational mechanisms. Front Physiol 4:284. https://doi.org/10.3389/fphys.2013.00284

Leeuwenburgh C, Gurley CM, Strotman BA, Dupont-Versteegden EE (2005) Age-related differences in apoptosis with disuse atrophy in soleus muscle. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 288(5):R1288–R1296.

Ohlendieck K (2011) Proteomic profiling of skeletal muscle plasticity. Muscles Ligaments Tendons J 1:119–126.

Cho Y, Ross RS (2018) A mini review: Proteomics approaches to understand disused vs. exercised human skeletal muscle. Physiol Genomics 50:746–757. https://doi.org/10.1152/physiolgenomics.00043.2018

Hannun YA, Obeid LM (2008) Principles of bioactive lipid signalling: lessons from sphingolipids. Nat Rev Mol Cell Biol 9:139–150. https://doi.org/10.1038/nrm2329

Bruni P, Donati C (2008) Pleiotropic effects of sphingolipids in skeletal muscle. Cell Mol Life Sci 65:3725–3736. https://doi.org/10.1007/s00018-008-8236-6

Nikolova-Karakashian MN, Reid MB (2011) Sphingolipid Metabolism, Oxidant Signaling, and Contractile Function of Skeletal Muscle. Antioxid Redox Signal 15:2501–2517. https://doi.org/10.1089/ars.2011.3940

Hyde R, Hajduch E, Powell DJ, Taylor PM, Hundal HS (2005) Ceramide downregulates System A amino acid transport and protein synthesis in rat skeletal muscle cells. FASEB J 19:1–24. https://doi.org/10.1096/fj.04-2284fje

Брындина ИГ, Шалагина МН, Овечкин СВ, Овчинина НГ (2014) Сфинголипиды скелетных мышц у мышей C57B1/6 в условиях непродолжительной моделированной гипогравитации. Рос физиол журн им ИМ Сеченова 100(11): 1280-1286. [Bryndina IG, Shalagina MN, Ovechkin SV, Ovchinina NG (2014) Sphingolipids in skeletal muscles of C57B1/6 mice after short-term simulated microgravity. Russ J Physiol 100 (11): 1280–1286 (In Russ)].

Брындина ИГ, Шалагина МН, Овечкин СВ, Яковлев АА (2017) Метаболизм сфинголипидов в скелетных мышцах передних и задних конечностей мышей при антиортостатическом вывешивании разной длительности. Авиакосм и эколог мед 51(7): 794-798. [Bryndina IG, Shalagina MN, Ovechkin SV, Yakovlev AA (20217) Sphingolipid metabolism in mice forelimb and hindlimb skeletal muscles under antiorthostatic suspension of different durations. Aerospace Environment Med 51(7):794-798 (In Russ)]. https://doi.org/10.21687/0233-528X-2017-51-7-94-98

Bryndina I, Protopopov V, Sergeev V, Shalagina M, Ovechkin S, Yakovlev A (2018) Ceramide enriched membrane domains in rat skeletal muscle exposed to short-term hypogravitational unloading. Front Physiol 9.https://doi.org/10.3389/conf.fphys.2018.26.00028

Bryndina IG, Shalagina MN, Sekunov A V., Zefirov AL, Petrov AM (2018) Clomipramine counteracts lipid raft disturbance due to short-term muscle disuse. Neurosci Lett 664:1–6. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.11.009

Petrov AM, Shalagina MN, Protopopov VA, Sergeev VG, Ovechkin SV, Ovchinina NG, Sekunov AV, Zefirov AL, Zakirjanova GF, Bryndina IG (2019) Changes in Membrane Ceramide Pools in Rat Soleus Muscle in Response to Short-Term Disuse. Int J Mol Sci 20:4860. https://doi.org/10.3390/ijms20194860

Kwon OS, Tanner RE, Barrows KM, Runtsch M, Symons JD, Jalili T, Bikman BT, McClain DA, O’Connell RM, Drummond MJ (2015) MyD88 regulates physical inactivity-induced skeletal muscle inflammation, ceramide biosynthesis signaling, and glucose intolerance. Am J Physiol Endocrinol Metab 309:E11–E21. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00124.2015

Salaun E, Lefeuvre-Orfila L, Cavey T, Martin B, Turlin B, Ropert M, Loreal O, Derbré F (2016) Myriocin prevents muscle ceramide accumulation but not muscle fiber atrophy during short-term mechanical unloading. J Appl Physiol 120:178–187. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00720.2015

Lepple-Wienhues A, Belka C, Laun T, Jekle A, Walter B, Wieland U, Welz M, Heil L, Kun J, Busch G, Weller M, Bamberg M, Gulbins E, Lang F (1999) Stimulation of CD95 (Fas) blocks T lymphocyte calcium channels through sphingomyelinase and sphingolipids. Proc Natl Acad Sci 96:13795–13800. https://doi.org/10.1073/pnas.96.24.13795

Beckmann N, Sharma D, Gulbins E, Becker KA, Edelmann B (2014) Inhibition of acid sphingomyelinase by tricyclic antidepressants and analogons. Front Physiol 5:331. https://doi.org/10.3389/fphys.2014.00331

Seward DJ, Haney JC, Rudnicki MA, Swoap SJ (2001) bHLH transcription factor MyoD affects myosin heavy chain expression pattern in a muscle-specific fashion. Am J Physiol Cell Physiol 280(2):C408-С413. https://doi.org/10.1152/ajpcell.2001.280.2.C408

Strle K, Broussard SR, McCusker RH, Shen WH, Johnson RW, Freund GG, Dantzer R, Kelley KW (2004) Proinflammatory cytokine impairment of insulin-like growth factor I-induced protein synthesis in skeletal muscle myoblasts requires ceramide. Endocrinology 145(10):4592-4602. https://doi.org/10.1210/en.2003-1749

Ильин ЕА, Новиков ВЕ (1980) Стенд для моделирования физиологических эффектов невесомости в лабораторных условиях. Косм биол и авиакосм мед 14:79-80. [Ilin EA, Novikov VE (1980) Stand for modelling the physiological effects of weightlessness in laboratory experiments with rats. Kosm Biol Aviakosm Med 14(3):79-80 (In Russ)].

Morey-Holton ER, Globus RK (2002) Hindlimb unloading rodent model: technical aspects. J Appl Physiol 92:1367–1377. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.00969.2001

Laemmli UK (1970) Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature 227:680–685. https://doi.org/10.1038/227680a0

Radeva G, Sharom FJ (2004) Isolation and characterization of lipid rafts with different properties from RBL-2H3 (rat basophilic leukaemia) cells. Biochem J 380:219-230. https://doi.org/10.1042/BJ20031348

Folch J, Lees M, Sloane Stanley GH (1957) A simple method for the isolation and purification of total lipides from animal tissues. J Biol Chem 226:497-509.

Boath A, Graf C, Lidome E, Ullrich T, Nussbaumer P, Bornancin F (2008) Regulation and traffic of ceramide 1-phosphate produced by ceramide kinase: Comparative analysis to glucosylceramide and sphingomyelin. J Biol Chem 283:8517–8526. https://doi.org/10.1074/jbc.M707107200

Livak KJ, Schmittgen TD (2001) Analysis of Relative Gene Expression Data Using Real-Time Quantitative PCR and the 2−ΔΔCT Method. Methods 25:402–408. https://doi.org/10.1006/meth.2001.1262

Rommel C, Bodine SC, Clarke BA, Rossman R, Nunez L, Stitt TN, Yancopoulos GD, Glass DJ (2001) Mediation of IGF-1-induced skeletal myotube hypertrophy by PI(3)K/Akt/mTOR and PI(3)K/Akt/GSK3 pathways. Nat Cell Biol 3:1009–1013. https://doi.org/10.1038/ncb1101-1009

Mahfouz R, Khoury R, Blachnio-Zabielska A, Turban S, Loiseau N, Lipina C, Stretton C, Bourron O, Ferré P, Foufelle F, Hundal HS, Hajduch E (2014) Characterising the Inhibitory Actions of Ceramide upon Insulin Signaling in Different Skeletal Muscle Cell Models: A Mechanistic Insight. PLoS One 9:e101865. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0101865

Hanada K (2003) Serine palmitoyltransferase, a key enzyme of sphingolipid metabolism. Biochim Biophys Acta - Mol Cell Biol Lipids 1632:16–30. https://doi.org/10.1016/S1388-1981(03)00059-3