Ключевые слова
внутриклеточный домен
мутагенез
десенситизация
межмолекулярное взаимодействие
Как цитировать
Аннотация
Повышение концентрации протонов в синаптической щели при выбросе нейромедиаторов считается одним из возможных способов сенсибилизации постсинаптической мембраны. Одними из основных сенсоров закисления являются представители семейства кислоточувствительных ионных каналов (ASIC). Канал ASIC3, представленный на мембране чувствительных нейронов, вносит большой вклад в восприятие болевых ощущений и считается перспективной мишенью для разработки терапевтических средств. Несмотря на высокую степень идентичности, между ортологами ASIC3-каналов млекопитающих имеется ряд различий. Наиболее важное отличие заключается в том, что при физиологическом значении внеклеточного рН 7.4 человеческий ASIC3 отвечает на кислотный стимул практически только длительной компонентой, в то время как крысиный ASIC3 имеет длительную компоненту тока и намного превосходящую ее по амплитуде транзиентную компоненту тока. В данной работе нам удалось показать, что С-концевой внутриклеточный домен (CTD) канала является регуляторной последовательностью, и его модификация оказывает значительное воздействие на транзиентный ток у ASIC3 человека и крысы. Укорочение CTD на 20 аминокислотных остатков приводит к росту транзиентной и ослаблению длительной компонент тока, а модификация CTD у hASIC3 приводит к появлению тока аналогичного rASIC3, что было продемонстрировано в экспериментах whole-cell на гетерологически экспрессированных каналах. Также делеция 20 аминокислотных остатков в CTD на порядок увеличивает амплитуду регистрируемых токов как у rASIC3, так и у hASIC3. Полученные результаты демонстрируют особую роль CTD во внутриклеточной регуляции каналов ASIC3.
Литература
Price MP, Gong H, Parsons MG, Kundert JR, Reznikov LR, Bernardinelli L, Chaloner K, Buchanan GF, Wemmie JA, Richerson GB, Cassell MD, Welsh MJ (2014) Localization and behaviors in null mice suggest that ASIC1 and ASIC2 modulate responses to aversive stimuli. Genes, Brain Behav 13:179–194. https://doi.org/10.1111/gbb.12108
Wemmie JA, Askwith CC, Lamani E, Cassell MD, Freeman JH, Welsh MJ (2003) Acid-Sensing Ion Channel 1 Is Localized in Brain Regions with High Synaptic Density and Contributes to Fear Conditioning. J Neurosci 23:5496–5502. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.23-13-05496.2003
Alvarez de la Rosa D, Zhang P, Shao D, White F, Canessa CM (2002) Functional implications of the localization and activity of acid-sensitive channels in rat peripheral nervous system. Proc Natl Acad Sci 99:2326–2331. https://doi.org/10.1073/pnas.042688199
Zha X -m., Wemmie JA, Green SH, Welsh MJ (2006) Acid-sensing ion channel 1a is a postsynaptic proton receptor that affects the density of dendritic spines. Proc Natl Acad Sci 103:16556–16561. https://doi.org/10.1073/pnas.0608018103
Liu X, Liu C, Ye J, Zhang S, Wang K, Su R (2020) Distribution of Acid Sensing Ion Channels in Axonal Growth Cones and Presynaptic Membrane of Cultured Hippocampal Neurons. Front Cell Neurosci 14:205. https://doi.org/10.3389/fncel.2020.00205
Urbano FJ, Lino NG, González-Inchauspe CMF, González LE, Colettis N, Vattino LG, Wunsch AM, Wemmie JA, Uchitel OD (2014) Acid-sensing ion channels 1a (ASIC1a) inhibit neuromuscular transmission in female mice. Am J Physiol Physiol 306:C396–C406. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00301.2013
Cho J-H, Askwith CC (2008) Presynaptic Release Probability Is Increased in Hippocampal Neurons From ASIC1 Knockout Mice. J Neurophysiol 99:426–441. https://doi.org/10.1152/jn.00940.2007
Du J, Reznikov LR, Price MP, Zha X -m., Lu Y, Moninger TO, Wemmie JA, Welsh MJ (2014) Protons are a neurotransmitter that regulates synaptic plasticity in the lateral amygdala. Proc Natl Acad Sci 111:8961–8966. https://doi.org/10.1073/pnas.1407018111
Kreple CJ, Lu Y, Taugher RJ, Schwager-Gutman AL, Du J, Stump M, Wang Y, Ghobbeh A, Fan R, Cosme C V, Sowers LP, Welsh MJ, Radley JJ, LaLumiere RT, Wemmie JA (2014) Acid-sensing ion channels contribute to synaptic transmission and inhibit cocaine-evoked plasticity. Nat Neurosci 17:1083–1091. https://doi.org/10.1038/nn.3750
Giffard RG, Monyer H, Christine CW, Choi DW (1990) Acidosis reduces NMDA receptor activation, glutamate neurotoxicity, and oxygen-glucose deprivation neuronal injury in cortical cultures. Brain Res 506:339–342. https://doi.org/10.1016/0006-8993(90)91276-M
Traynelis SF, Cull-Candy SG (1990) Proton inhibition of N-methyl-D-aspartate receptors in cerebellar neurons. Nature 345:347–350. https://doi.org/10.1038/345347a0
Tang CM, Dichter M, Morad M (1990) Modulation of the N-methyl-D-aspartate channel by extracellular H+. Proc Natl Acad Sci 87:6445–6449. https://doi.org/10.1073/pnas.87.16.6445
Lei S, Orser BA, Thatcher GRL, Reynolds JN, MacDonald JF (2001) Positive Allosteric Modulators of AMPA Receptors Reduce Proton-Induced Receptor Desensitization in Rat Hippocampal Neurons. J Neurophysiol 85:2030–2038. https://doi.org/10.1152/jn.2001.85.5.2030
Buta A, Maximyuk O, Kovalskyy D, Sukach V, Vovk M, Ievglevskyi O, Isaeva E, Isaev D, Savotchenko A, Krishtal O (2015) Novel Potent Orthosteric Antagonist of ASIC1a Prevents NMDAR-Dependent LTP Induction. J Med Chem 58:4449–4461. https://doi.org/10.1021/jm5017329
Liu M-G, Li H-S, Li W-G, Wu Y-J, Deng S-N, Huang C, Maximyuk O, Sukach V, Krishtal O, Zhu MX, Xu T-L (2016) Acid-sensing ion channel 1a contributes to hippocampal LTP inducibility through multiple mechanisms. Sci Rep 6:23350. https://doi.org/10.1038/srep23350
Ma C-L, Sun H, Yang L, Wang X-T, Gao S, Chen X-W, Ma Z-Y, Wang G, Shi Z, Zheng Q-Y (2019) Acid-Sensing Ion Channel 1a Modulates NMDA Receptor Function Through Targeting NR1/NR2A/NR2B Triheteromeric Receptors. Neuroscience 406:389–404. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2019.03.044
Mango D, Braksator E, Battaglia G, Marcelli S, Mercuri NB, Feligioni M, Nicoletti F, Bashir ZI, Nisticò R (2017) Acid-sensing ion channel 1a is required for mGlu receptor dependent long-term depression in the hippocampus. Pharmacol Res 119:12–19. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2017.01.028
González-Inchauspe C, Urbano FJ, Di Guilmi MN, Uchitel OD (2017) Acid-Sensing Ion Channels Activated by Evoked Released Protons Modulate Synaptic Transmission at the Mouse Calyx of Held Synapse. J Neurosci 37:2589–2599. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2566-16.2017
Blaustein M, Wirth S, Saldaña G, Piantanida AP, Bogetti ME, Martin ME, Colman-Lerner A, Uchitel OD (2020) A new tool to sense pH changes at the neuromuscular junction synaptic cleft. Sci Rep 10:20480. https://doi.org/10.1038/s41598-020-77154-3
Osmakov DI, Koshelev SG, Andreev YA, Kozlov SA (2017) Endogenous isoquinoline alkaloids agonists of acid-sensing ion channel type 3. Front Mol Neurosci 10:282. https://doi.org/10.3389/FNMOL.2017.00282
Osmakov DI, Koshelev SG, Andreev YA, Dubinnyi MA, Kublitski VS, Efremov RG, Sobolevsky AI, Kozlov SA (2018) Proton-independent activation of acid-sensing ion channel 3 by an alkaloid, lindoldhamine, from Laurus nobilis. Br J Pharmacol 175:924–937. https://doi.org/10.1111/bph.14134
Osmakov DI, Khasanov TA, Andreev YA, Lyukmanova EN, Kozlov SA (2020) Animal, Herb, and Microbial Toxins for Structural and Pharmacological Study of Acid-Sensing Ion Channels. Front Pharmacol 11:991. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00991
Shteinikov V, Potapieva N, Gmiro V, Tikhonov D (2019) Hydrophobic Amines and Their Guanidine Analogues Modulate Activation and Desensitization of ASIC3. Int J Mol Sci 20:1713. https://doi.org/10.3390/ijms20071713
Highstein SM, Holstein GR, Mann MA, Rabbitt RD (2014) Evidence that protons act as neurotransmitters at vestibular hair cell-calyx afferent synapses. Proc Natl Acad Sci 111:5421–5426. https://doi.org/10.1073/pnas.1319561111
Yoder N, Yoshioka C, Gouaux E (2018) Gating mechanisms of acid-sensing ion channels. Nature 555:397–401. https://doi.org/10.1038/nature25782
Wang S, Peng J, Ma J, Xu J (2016) Protein Secondary Structure Prediction Using Deep Convolutional Neural Fields. Sci Rep 6:18962. https://doi.org/10.1038/srep18962
Klipp RC, Cullinan MM, Bankston JR (2020) Insights into the molecular mechanisms underlying the inhibition of acid-sensing ion channel 3 gating by stomatin. J Gen Physiol 152:(3):e201912471. https://doi.org/10.1085/jgp.201912471
Osmakov DI, Koshelev SG, Ivanov IA, Andreev YA, Kozlov SA (2019) Endogenous neuropeptide nocistatin is a direct agonist of acid-sensing ion channels (ASIC1, ASIC2 and ASIC3). Biomolecules 9 (9):401. https://doi.org/10.3390/biom9090401
Waldmann R, Bassilana F, de Weille J, Champigny G, Heurteaux C, Lazdunski M (1997) Molecular Cloning of a Non-inactivating Proton-gated Na + Channel Specific for Sensory Neurons. J Biol Chem 272:20975–20978. https://doi.org/10.1074/jbc.272.34.20975
Gründer S, Pusch M (2015) Biophysical properties of acid-sensing ion channels (ASICs). Neuropharmacology 94:9–18. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2014.12.016
Price MP, Thompson RJ, Eshcol JO, Wemmie JA, Benson CJ (2004) Stomatin Modulates Gating of Acid-sensing Ion Channels. J Biol Chem 279:53886–53891. https://doi.org/10.1074/jbc.M407708200
Goodman MB, Ernstrom GG, Chelur DS, O’Hagan R, Yao CA, Chalfie M (2002) MEC-2 regulates C. elegans DEG/ENaC channels needed for mechanosensation. Nature 415:1039–1042. https://doi.org/10.1038/4151039